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Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son los fármacos más frecuentemente implicados en las reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones son muy complejas, ya que pueden estar producidas por mecanismos diferentes: por un lado, pueden ser reacciones de intolerancia cruzada (IC), en las que el paciente reacciona a varios AINEs pertenecientes a grupos químicos diferentes en ausencia de un mecanismo inmunológico específico; y por otro, reacciones selectivas, que están inducidas por uno o más AINEs del mismo grupo químico por un mecanismo inmunológico específico (IgE o células T). Las reacciones de IC son las más frecuentes y con un mayor impacto en la calidad de vida de los pacientes ya que, al estar implicados diferentes grupos químicos, se reducen de manera significativa las alternativas terapéuticas. Estas reacciones pueden clasificarse en diferentes categorías en función de los síntomas clínicos manifestados y la presencia o ausencia de enfermedades subyacentes: (i) Enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs (EREA); (ii) Enfermedad cutánea exacerbada por AINEs (ECEA); (iii) Urticaria/angioedema inducido por AINE (UAIA).

La hipersensibilidad a los AINEs puede aparecer en cualquier momento de la vida, y aunque se han realizado pocos estudios para analizar la historia natural de esta afección, los datos disponibles son diferentes dependiendo de la entidad clínica.

En las reacciones mediadas por IgE, al igual que ocurre con otros medicamentos como las penicilinas, se ha descrito una pérdida de sensibilidad con el paso del tiempo cuando los pacientes no están expuestos al fármaco. Esta pérdida de sensibilidad se ha visto que ocurre en más de la mitad de los pacientes con reacciones por metamizol tras 6 meses de seguimiento. Sin embargo, hoy en día se desconoce si estos pacientes tolerarían el fármaco y si una nueva exposición daría lugar a que las pruebas resultasen otra vez positivas.

Por otro lado, en las reacciones de IC, hay estudios publicados donde se ha comprobado que a lo largo del tiempo algunos pacientes pueden adquirir de nuevo tolerancia a estos fármacos.

En la ECEA, en la que los pacientes presentan urticaria crónica de base que se exacerba tras la toma del AINE, se ha observado que la intensidad de la reacción a estos medicamentos puede fluctuar dependiendo de la actividad de la urticaria crónica subyacente, y que incluso en hasta un tercio de los pacientes, la hipersensibilidad a los AINEs puede resolverse durante los periodos de remisión de la urticaria crónica.

En la UAIA, se ha descrito que más del 60% de los pacientes pueden tolerar los AINEs en los 6 años siguientes a su última reacción.

Estos resultados ponen de manifiesto la importancia del seguimiento de los pacientes con IC a AINEs y la necesidad de ser reevaluados periódicamente por un alergólogo tras el diagnóstico inicial, ya que un gran número de pacientes podrían estar evitando los AINEs a pesar de no ser ya hipersensibles. Esta cuestión es importante porque los AINEs son uno de los fármacos más consumidos en todo el mundo y en algunos casos son la única opción terapéutica disponible. Sin embargo, a día de hoy no se sabe cuánto tiempo mantendrán los pacientes la tolerancia a los antiinflamatorios y si el contacto repetido con los mismos podría volver a inducir hipersensibilidad a estos fármacos.

Inmaculada Doña

Hospital Regional Universitario de Málaga

Bibliografía:

1. Doña I, Barrionuevo E, Salas M, et al. Natural evolution in patients with nonsteroidal anti‐inflammatory drug‐induced urticaria/angioedema. Allergy 2017;72(9):1346‐1355.
2. Doña I, Pérez-Sánchez N, Eguiluz-Gracia I,et al. Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Allergy 2020;75(3):561-575.
3. Gomez E, Blanca‐Lopez N, Torres MJ, et al. Immunoglobulin E‐mediated immediate allergic reactions to dipyrone: value of basophil activation test in the identification of patients. Clin Exp Allergy 2009;39(8):1217‐1224.
4. Setkowicz M, Mastalerz L, Podolec‐Rubis M,et al. Clinical course and urinary eicosanoids in patients with aspirin induced urticaria followed up for 4 years. J Allergy Clin Immunol 2009;123(1):174‐178.

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Según los resultados del estudio epidemiológico Alergológica 2015 en España los alimentos de origen vegetal se encuentran dentro de las causas más frecuentes de alergia alimentaria. Si bien es cierto que hace años se hablaba de alergia a la manzana, el cacahuete o a cualquier alimento en sí sin dar detalles, a día de hoy es posible conocer, en muchos casos, la proteína responsable de la misma. ¿Y por qué esto es importante? Porque ayuda a determinar las
medidas de evitación que debe seguir cada paciente así como el tratamiento que debe aprender a manejar y tener disponible ante el consumo inadvertido de los alimentos “prohibidos” o ante la aparición de clínica con nuevos alimentos.

Dentro de la alergia a alimentos de origen vegetal la alergia a LTP está muy presente en la mente de los alergólogos y cada vez más en la de los pacientes y médicos de otras especialidades debido a su nada despreciable prevalencia. LTP son las siglas de “lipid transfer protein” o proteína transportadoras de lípidos (PTL). Es una proteína muy ubicua en el mundo vegetal y debido a su función de defensa predomina en la piel o parte externa de frutas, frutos secos, semillas, legumbres, cereales y hortalizas. Entre sus peculiaridades se encuentra su resistencia al calor y a la digestión, por lo que ni el cocinado del alimento ni los jugos gástricos consiguen degradarla. Por todo ello puede asociarse a reacciones de mayor gravedad clínica aunque es importante recalcar que no es ésta su única manifestación.

El patrón más común de alergia a LTP es el de los pacientes que han presentado reacción con melocotón y/o algún fruto seco aunque luego la implicación de unos u otros alimentos depende de cada caso. En este tipo de alergia es importante valorar también la presencia simultánea de cofactores como el ejercicio, la toma de antiinflamatorios no esteroideos, el estrés o procesos infecciosos, entre otros, que pueden actuar como desencadenantes de unos síntomas que no aparecen sin su presencia.

Aunque a priori pueda parecer todo ello algo complicado de entender el estudio realizado por el Alergólogo permite llegar a un diagnóstico más exacto de alergia a la LTP y de este modo definir las medidas de evitación más adecuadas para cada persona. De igual modo se consigue especificar los pasos a seguir ante un consumo accidental o no, y la necesidad de conocer el manejo de medicación de emergencia, como es el autoinyector de adrenalina, en los casos en los que se considere indicado.

En nuestro medio es fundamental que todos conozcamos estas pinceladas básicas de la alergia a la LTP porque somos muchos quienes lo hemos vivido en primera persona o en la de seres cercanos.

El objetivo de la acreditación es mejorar la atención clínica a los pacientes en tratamiento con inmunoterapia específica con alérgenos, siguiendo criterios de buena práctica clínica. Se trata también de mejorar aún más la seguridad de la administración de este tratamiento y poder implementar el manejo de los datos y su aprovechamiento futuro. Sin duda, estamos convencidos desde el Comité de Inmunoterapia de que el presente sistema de acreditación servirá para unificar criterios, implementar mejoras en cada una de las UIT, así como mejorar la práctica clínica habitual e impulsar la investigación en inmunoterapia específica.

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Bienvenidos a “Dermatitis Atópica: un desafío en alergia”, un programa formativo en dermatitis atópica que aborda, de forma integral, la enfermedad.

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Presentación

Los días 5 y 6 de mayo de 2023 tendrá lugar la XXII edición de la reunión Allergy Review, convocada por la Fundación de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica, con el apoyo de Mundipharma.

Esta edición se realizará exclusivamente on-line para los socios de SEAIC, mediante streaming los días 5 y 6 de mayo. No requiere inscripción.

Programa

Programa XXII Allergy Review (1648 descargas )

Revisión bibliográfica 2022

Revisión Bibliográfica XXI Allergy Review (1348 descargas )

Videos del evento

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El tratamiento disponible para la alergia al veneno de los himenópteros (abejas y avispas) es la inmunoterapia, cuya eficacia es superior al 95%. Consiste en la administración de un extracto purificado del veneno por vía subcutánea durante un periodo de unos 5 años. Este tratamiento está indicado en casos de reacciones alérgicas graves, con afectación generalizada, pero no en reacciones locales, aunque sean muy extensas.

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Se adjunta el acta de la reunión del Comité de Aerobiología celebrada en Gran Canaria el 24 de octubre de 2019.

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La FDA aprueba el uso de Omalizumab en pacientes con múltiples alergias alimentarias

La alergia a alimentaria es un problema que se estima que afecta a 1-5% de la población europea y al 8-10% de la población estadounidense. La evitación del alimento es la medida terapéutica más generalizada y en muchas ocasiones es el único tratamiento disponible. El abordaje de la alergia alimentaria a múltiples alimentos es complicado, ya que los pacientes deben ser estrechamente vigilados para evitar problemas nutricionales, y educar en el manejo de las reacciones, ya que la evitación puede resultar complicada, especialmente en alimentos muy ubicuos, y no estar exenta de reacciones por ingestas accidentales, por este motivo, en los últimos años se están implementando en la clínica múltiples abordajes para tratar la alergia a diferentes alimentos de forma específica, como puede ser la inmunoterapia oral con alimentos (ej. huevo, leche) o la inmunoterapia sublingual al melocotón.

Recientemente, se han publicado los datos de un ensayo clínico realizado en Estados Unidos (OUtMATCH) en pacientes desde el año de edad con alergia a cacahuete y al menos dos alimentos adicionales (anacardo, leche, huevo, nuez, trigo y avellana) en los que se ha observado que el tratamiento con el anticuerpo bloqueante de la IgE Omalizumab, empleando en otras enfermedades alérgicas desde hace años, es capaz de aumentar la cantidad de alimento tolerada siguiendo una dieta de evitación del alimento. Este estudio sugiere que el tratamiento con Omalizumab podría proteger a los pacientes de ingestas accidentales frente a la sola evitación del alimento, aunque esta pregunta se pretende resolver en otra fase de este mismo estudio, siguiendo de forma más prolongada a estos pacientes tratados. Además, este ensayo clínico está evaluando el efecto del uso de Omalizumab como posible facilitador del tratamiento de inmunoterapia oral con alimentos.

Actualmente en nuestro país, en pacientes con múltiples alergias alimentarias o con alergias graves que realizan inmunoterapia oral con alimentos, se está empleando Omalizumab, pero fuera de indicación de ficha técnica. Gracias a los resultados de esta primera fase del estudio OUtMATCH, la FDA ha aprobado e uso de Omalizumab en pacientes con alergia alimentarias múltiples.

Seguiremos de cerca los resultados de las siguientes fases de este estudio, así como la respuesta de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) a las mismas.

Bibliografía: 

Wood RA, Togias A, Sicherer SH, Shreffler WG, Kim EH, Jones SM, Leung DYM, Vickery BP, Bird JA, Spergel JM, Iqbal A, Olsson J, Ligueros-Saylan M, Uddin A, Calatroni A, Huckabee CM, Rogers NH, Yovetich N, Dantzer J, Mudd K, Wang J, Groetch M, Pyle D, Keet CA, Kulis M, Sindher SB, Long A, Scurlock AM, Lanser BJ, Lee T, Parrish C, Brown-Whitehorn T, Spergel AKR, Veri M, Hamrah SD, Brittain E, Poyser J, Wheatley LM, Chinthrajah RS. Omalizumab for the Treatment of Multiple Food Allergies. N Engl J Med. 2024 Feb 25. doi: 10.1056/NEJMoa2312382. Epub ahead of print. PMID: 38407394.

Wood RA, Chinthrajah RS, Rudman Spergel AK, Babineau DC, Sicherer SH, Kim EH, Shreffler WG, Jones SM, Leung DYM, Vickery BP, Bird JA, Spergel JM, Kulis M, Iqbal A, Kaufman D, Umetsu DT, Ligueros-Saylan M, Uddin A, Fogel RB, Lussier S, Mudd K, Poyser J, MacPhee M, Veri M, Davidson W, Hamrah S, Long A, Togias A; OUtMATCH study team. Protocol design and synopsis: Omalizumab as Monotherapy and as Adjunct Therapy to Multiallergen OIT in Children and Adults with Food Allergy (OUtMATCH). J Allergy Clin Immunol Glob. 2022 Jul 21;1(4):225-232. doi: 10.1016/j.jacig.2022.05.006. PMID: 37779534; PMCID: PMC10509974.

http://www.thehistoryblog.com/archives/14881

En nuestro sistema sanitario, las consultas de Inmunología atienden principalmente pacientes con una respuesta inmunitaria deficiente. Las inmunodeficiencias primarias (IDP) asociadas a errores innatos de la inmunidad son una causa importante de estas consultas, pero no la única. En la práctica clínica, en la mayoría de los casos, habrá que buscar una causa secundaria de la misma.

Las inmunodeficiencias primarias se incluyen bajo el concepto más global de errores innatos de la inmunidad (EII), que representa un grupo de más de 485 enfermedades definidas genéticamente (1). La inmunodeficiencia secundaria (IDS) podría definirse como una alteración transitoria o persistente de la función de las células o tejidos del sistema inmunitario, causada por factores extrínsecos al mismo (2). Estos grupos de factores incluyen agentes ambientales, malnutrición, trastornos metabólicos, uso de medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores, infecciones crónicas, neoplasias malignas, traumatismos graves o simplemente el envejecimiento. El enfoque inicial recomendado para la valoración de una IDS sigue las mismas directrices que en el caso de las IDP. Los hallazgos de la historia clínica, en particular los patrones de infecciones, y los hallazgos en la exploración física son esenciales para guiar la evaluación del sistema inmunitario.

Dentro de las causas de IDS, la generalización del uso de agentes biológicos inmunomoduladores para tratar enfermedades autoinmunes, inflamatorias o neoplasias hematológicas en las últimas dos décadas, se ha acompañado de un mayor riesgo de infecciones e inmunodeficiencias secundarias (3); el abordaje de este importante tema en una entrada a un blog es complicado como revisión sistemática, así que optaré por una exposición narrativa.

Examinar qué enfermedades infecciosas acompañan a una determinada inmunodeficiencia primaria ha permitido obtener información valiosa sobre los componentes del sistema inmunológico que son claves en la respuesta frente a microrganismos particulares. Gracias a ello sabemos que los defectos en moléculas críticas en la ontogenia, activación y proliferación de los linfocitos T, como las mutaciones en el gen IL2RG del cromosoma X humano, que codifica la cadena gamma común (γc) del receptor de interleucina-2 (IL-2R), o una inactivación mutación en la quinasa Jak3, que se asocia físicamente con γc, causan una depleción profunda en la función del sistema inmune, que de forma sindrómica se denomina Inmunodeficiencia combinada severa. Los defectos en el desarrollo de las células B, como la mutación en el gen que codifica una proteína tirosina quinasa llamada BTK (tirosina quinasa de Bruton), que transduce la señal a través del receptor de células pre-B, provocan deficiencias en la producción de anticuerpos que causan una incapacidad para eliminar bacterias extracelulares y algunos virus cuya eliminación eficaz requiere anticuerpos específicos.

Es instructivo considerar los defectos inmunológicos en el contexto de los principales tipos de inmunidad afectada, ya que estos pueden conducir a distintos patrones de infección y enfermedad clínica.

Las terapias biológicas no causan La inmunosupresión global característica de la terapias inmunosupresoras clásicas como los glucocorticoides, azatioprina, metotrexato o ciclosporina (4). Del mismo modo a cómo actúan las mutaciones específicas en cada IDP, las terapias biológicos se dirigen selectivamente a células y vías del sistema inmunitario para lograr efectos terapéuticos específicos, pudiéndose comportar en ciertos casos como fenocopias de la IDP original.

Por ejemplo, el OKT3 (muromonab-CD3) es un anticuerpo monoclonal IgG2 murino que se une a la cadena CD3-epsilon del complejo receptor de células T-CD3 y produce una linfopenia rápida y profunda de las células T (4). Como cabría esperar, la inmunosupresión asociada provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones, en particular por virus herpes y bacterias. Igualmente, Alemtuzumab (anti-CD52) es un anticuerpo monoclonal humanizado utilizado para la terapia de inducción del trasplante de órganos sólidos, depletor de células T.

Basiliximab es un monoclonal contra la cadena alfa del receptor de la interleucina (IL)-2 (CD25). La activación de las células T conduce normalmente a una regulación al alza del receptor de IL-2 de alta afinidad que implica la expresión de la cadena alfa del receptor de IL-2 (CD25) que se asocia con las cadenas beta y gamma del receptor de IL-2. Basiliximab inhibe la generación de células T citotóxicas antígeno-específicas.

Las células T necesitan dos señales para activarse. La primera implica la unión directa del receptor de antígeno de la célula T (TcR) con el complejo formado por el péptido antigénico y determinadas moléculas de superficie (moléculas HLA), presentado por las células presentadoras de antígeno (APC). La segunda señal implica vías coestimuladoras específicas. El CD28 de las células T se une a sus ligandos, el CD80 (B7-1) y el CD86 (B7-2), en las APC. La presencia de ambas señales proporciona una señal de activación a las células T. Por el contrario, la molécula CTLA-4 en las células T compite por la unión a las mismas moléculas CD80/CD86, y esta interacción provoca la supresión de la activación. Abatacept y Belatacept son proteínas de fusión del dominio extracelular de CTLA-4 humano unido a una porción Fc modificada de IgG1 humana (CTLA-4-Ig), que interfieren la activación de las células T interrumpiendo la coestimulación CD28. Abatacept no obstante tiene un perfil de seguridad bien establecido en diferentes ensayos y metanálisis. Belatacept por su parte, con mayor capacidad de unión a CD80/CD86, no debe administrarse a pacientes con serología de VEB negativa candidatos a trasplante de un donante con serología VEB positiva, por el mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos asociados a VEB (4).

Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas no receptoras, cruciales en el desencadenamiento de las señales generadas por el receptor de diversas citoquinas y transducidas aguas abajo a través de las proteínas STAT (transductoras de señales y activadoras de la transcripción). Las STAT fosforiladas se disocian de sus subunidades receptoras y se translocan al núcleo celular para regular la transcripción génica. La familia JAK se compone de cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (Tyk2). Tofacitinib, inhibidor JAK aprobado para la artritis reumatoide que actúa principalmente sobre JAK1 y JAK3, se ha asociado con un mayor riesgo de infección por herpes zoster (4).

Con respecto a las células B, Ibrutinib es una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). El ibrutinib se une a la actividad de la BTK y la inhibe de forma irreversible, impidiendo así tanto la activación de las células B como la señalización mediada por éstas. La BTK es necesaria para la señalización del receptor de células B, desempeña un papel clave en la maduración de las células B. Se han descrito casos de neutropenia e hipogammaglobulinemia. Igualmente, Idelalisib interrumpe la señalización del receptor de células B, de forma similar a ibrutinib, aunque a través de la inhibición de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-cinasa. Idelalisib se asocia a un aumento de las infecciones oportunistas (4). Belimumab por su parte, es un anticuerpo monoclonal humano que se une al BlyS humano soluble e inhibe su actividad biológica. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con LES. La celulitis y la neumonía son las infecciones graves más frecuentes (4).

Pero sin duda, la familia de biológicos con más impacto en la casuística de las consultas de inmunodeficiencias son los anti CD20 y en particular, rituximab. Este anticuerpo monoclonal quimérico (Ig)G1 CD20 específico actúa sobre las células B desde la fase pre-célula B hasta la fase pre-célula plasmática.  Rituximab agota las células B de la sangre periférica, y su normalización posterior suele requerir de seis a nueve meses o más, con una variabilidad significativa entre pacientes. Con las células B deplecionadas, la capacidad del paciente para responder a las vacunas, en particular de polisacáridos, se ve afectada. Además, es frecuente cierto grado de hipogammaglobulinemia transitoria, que en algunos pacientes es persistente y significativa clínicamente, dando lugar a infecciones que requieren profilaxis antibiótica y/o terapia sustitutiva (4).

Así, hasta un largo etcétera de terapias biológicas que actúan selectivamente sobre la vía de diferentes citoquinas (interleuquina 6, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 4 y 13, interleuquina 17), integrinas (alfa-4 integrinas, CD11 alfa), o proteínas del complemento, entre otros, bloqueando con una precisión quirúrgica el normal funcionamiento del sistema inmune.

Disponemos de evidencias y de herramientas para tratar de disminuir el riesgo de IDS asociado al uso de medicamentos biológicos. Este riesgo se debe prevenir con profilaxis antibiótica adecuada, y se debe prever mediante una planificación del programa de vacunación adaptada al tipo de defecto en la respuesta inmune descrito para el fármaco.

Igualmente, las recomendaciones en cuanto a vacunación de pacientes en grupos de riesgo, tanto centrales como de las comunidades autónomas, deberían estar actualizadas acorde a la evidencia disponible e integrar la opinión de expertos con conocimiento en el funcionamiento del sistema inmune y en el mecanismo de acción de estos fármacos.

REFERENCIAS

1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Oksenhendler E, Picard C, Puel A, Puck J, Seppänen MRJ, Somech R, Su HC, Sullivan KE, Torgerson TR, Meyts I. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022 Oct;42(7):1473-1507. doi: 10.1007/s10875-022-01289-3. Epub 2022 Jun 24. PMID: 35748970; PMCID: PMC9244088.
2. Tuano KS, Seth N, Chinen J. Secondary immunodeficiencies: An overview. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021 Dec;127(6):617-626. doi: 10.1016/j.anai.2021.08.413. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34481993.
3. Cannon L, Pan A, Kovalick L, Sarkissian A, Wu EY. Secondary immunodeficiencies and infectious considerations of biologic immunomodulatory therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023 Jun;130(6):718-726. doi: 10.1016/j.anai.2023.02.010. Epub 2023 Feb 18. PMID: 36801438; PMCID: PMC10247415.
4. https://www.uptodate.com/contents/secondary-immunodeficiency-induced-by-biologic-therapies (acceso abril/2024).

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