1.Introducción
El sistema inmunitario constituye un entramado altamente especializado de células, tejidos y mediadores solubles cuya función principal es la defensa frente a los agentes infecciosos, así como el mantenimiento de la tolerancia frente a los antígenos propios. Las alteraciones congénitas que afectan al desarrollo, diferenciación o función de cualquiera de estos componentes dan lugar a un grupo amplio y heterogéneo de enfermedades hereditarias tradicionalmente conocidas como inmunodeficiencias primarias.
En las últimas décadas, el avance en el conocimiento de la inmunología molecular y de la genética humana ha permitido identificar un número creciente de defectos monogénicos responsables de estos cuadros. Este progreso ha llevado a una redefinición conceptual, adoptándose el término errores innatos de la inmunidad (EII) , que refleja de forma más precisa la diversidad de mecanismos patogénicos implicados y el amplio espectro clínico asociado.
El concepto de EII engloba no solo las formas clásicas caracterizadas por infecciones recurrentes o graves, sino también aquellas en las que predominan fenómenos de desregulación inmunitaria, como la autoinmunidad, la autoinflamación, la alergia grave, la linfoproliferación o la predisposición a neoplasias. En muchos casos, estas manifestaciones coexisten en un mismo paciente, lo que pone de manifiesto que los EII representan modelos de disfunción inmunológica, más que simples estados de inmunodeficiencia cuantitativa. Desde un punto de vista clínico, este cambio obliga a ampliar el enfoque diagnóstico más allá del patrón infeccioso clásico y justifica la integración temprana de herramientas genéticas y moleculares en el proceso diagnóstico.
- Epidemiología y relevancia clínica de los errores innatos de la inmunidad
Los EII son considerados enfermedades raras de forma individual, pero en conjunto representan un problema de salud pública mayor de lo que se estimaba tradicionalmente. Estudios poblacionales recientes sitúan su prevalencia global entre 1 por cada 1.000 y 1 por cada 5.000 habitantes, cifras claramente superiores a las recogidas en registros históricos, lo que sugiere un infradiagnóstico significativo, especialmente de las formas leves o de inicio tardío.
La clasificación de la Unión Internacional de las Sociedades de Inmunología (IUIS) se actualiza de forma periódica y refleja el rápido crecimiento del conocimiento en este campo. En la actualización de 2024 se describen más de 500 genes implicados en EII, con más de 550 entidades clínicas reconocidas, incluyendo defectos debidos a variantes germinales, mutaciones somáticas y fenocopias mediadas por autoanticuerpos neutralizantes.
La distribución de los EII varía según el tipo de defecto, la población estudiada y el acceso a herramientas diagnósticas avanzadas. Las inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos continúan siendo las más frecuentes en registros clínicos, mientras que las inmunodeficiencias combinadas graves son menos prevalentes, pero con una carga de morbimortalidad mucho mayor si no se diagnostican y tratan de forma precoz, por lo que se han incluido en las pruebas de cribado neonatal.
Desde el punto de vista pediátrico, los EII constituyen un reto diagnóstico relevante. Muchas de sus manifestaciones iniciales, como las infecciones respiratorias recurrentes, pueden confundirse con procesos habituales de la infancia, especialmente en los primeros años de vida o en el contexto de la escolarización. Este solapamiento con la normalidad explica en parte el retraso diagnóstico observado en numerosos estudios, que puede alcanzar varios años incluso en países con sistemas sanitarios avanzados.
El impacto clínico del retraso diagnóstico es considerable, ya que favorece la aparición de secuelas irreversibles, como bronquiectasias, daño pulmonar crónico, retraso ponderoestatural, complicaciones autoinmunes o infecciones potencialmente mortales. Por este motivo, la concienciación de los profesionales sanitarios y el reconocimiento precoz de los signos de alarma son elementos fundamentales para mejorar el pronóstico de estos pacientes.
- Espectro clínico de los errores innatos de la inmunidad
El espectro clínico de los EII es extraordinariamente amplio y heterogéneo. Aunque históricamente se han asociado de forma predominante a infecciones recurrentes, actualmente se reconoce que estas representan solo una parte del abanico de manifestaciones posibles.
3.1 Manifestaciones infecciosas
Las infecciones continúan siendo la forma de presentación más frecuente en la infancia . Suelen caracterizarse por una frecuencia aumentada de infecciones, una mayor gravedad de estas, escasa respuesta a los tratamientos habituales o producida por microorganismos infrecuentes u oportunistas. El tipo de infección puede orientar hacia el compartimento inmunológico afectado. Así, las infecciones por bacterias encapsuladas sugieren defectos de anticuerpos o del complemento, mientras que las infecciones virales persistentes, micobacterias u hongos son más características de inmunodeficiencias combinadas o de los defectos de la inmunidad celular (Tabla 1)
Tabla 1. Clasificación de los Errores innatos de la inmunidad
- Inmunodeficiencias combinadas graves
- Inmunodeficiencias combinadas más leves que asocian características sindrómicas
- Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos
- Enfermedades por desregulación inmune
- Defectos del número y función de las células fagocíticas
- Defectos de la inmunidad intrínseca e innata
- Enfermedades autoinflamatorias
- Defectos de la cascada del complemento
- Fallos de médula
- Fenocopias de inmunodeficiencias congénitas
3.2 Manifestaciones no infecciosas
Un porcentaje importante de los pacientes con EII presenta manifestaciones no infecciosas como forma predominante o incluso como forma única de debut. Entre ellas destacan:
- Citopenias autoinmunes
- Enfermedad inflamatoria intestinal
- Dermatitis grave de inicio precoz
- Fiebre recurrente sin causa infecciosa
- Linfadenopatías persistentes
- Hepatoesplenomegalia
- Fenómenos granulomatosos
- Neoplasias hematológicas.
Estas presentaciones pueden retrasar el diagnóstico si no se consideran dentro del espectro de los EII.
- Signos de alerta y sospecha clínica en pediatría
Con el objetivo de facilitar el reconocimiento precoz de los EII, se han propuesto diversos sistemas de cribado clínico. Los diez signos de alerta clásicos continúan siendo una herramienta útil en la práctica clínica, especialmente en Atención Primaria, aunque deben interpretarse de forma flexible y contextualizada. De forma resumida, deben hacer sospechar un EII:
- Infecciones recurrentes, graves o por microrganismos poco frecuentes
- Necesidad repetida de antibióticos intravenosos
- Fracaso del tratamiento antibiótico convencional
- Fallo de medro o retraso del crecimiento
- Antecedentes familiares de EII
- Reacciones adversas a vacunas por microrganismos vivos
- Manifestaciones autoinmunes o inflamatorias persistentes y de debut precoz
- Bronquiectasias sin causa aparente
- Diarrea crónica
Es especialmente importante insistir en que la ausencia de infecciones recurrentes no excluye un EII, y que la coexistencia de infecciones con autoinmunidad, inflamación o alergia grave debe aumentar de forma significativa el nivel de sospecha clínica.
- Clasificación de los errores innatos de la inmunidad
El conocimiento de los EII ha experimentado una expansión extraordinaria en las últimas dos décadas, impulsada fundamentalmente por el desarrollo de técnicas de secuenciación masiva y por la caracterización de nuevas vías inmunológicas. Este avance exige una actualización periódica de su clasificación, con el objetivo de facilitar la orientación diagnóstica y terapéutica.
La clasificación de la Unión Internacional de las Sociedades de Inmunología (IUIS) constituye el marco de referencia internacional para la organización de los EII. La actualización más reciente (2024) reconoce más de 500 defectos genéticos responsables de EII humanos, organizados en 10 grandes grupos según el fenotipo clínico e inmunológico predominante. Es importante destacar que esta clasificación no es rígida, ya que un mismo defecto genético puede dar lugar a manifestaciones clínicas incluidas en diferentes categorías.
A diferencia de clasificaciones previas, el modelo actual incorpora de forma explícita conceptos clave como variantes de ganancia de función (GOF) y pérdida de función (LOF), mutaciones somáticas, fenocopias mediadas por autoanticuerpos y mecanismos dominantes negativos o haploinsuficiencia.
5.1 Inmunodeficiencias combinadas
Las inmunodeficiencias combinadas se caracterizan por una alteración significativa de la inmunidad celular mediada por linfocitos T, con un compromiso variable de la inmunidad humoral. Constituyen uno de los grupos más graves dentro de los EII, especialmente cuando el déficit de linfocitos T es profundo. Las formas más graves se agrupan bajo el término inmunodeficiencia combinada grave (SCID), que suele manifestarse en los primeros meses de vida con infecciones graves, recurrentes u oportunistas, diarrea crónica, fallo de medro y, en ocasiones, lesiones cutáneas compatibles con enfermedad injerto contra huésped secundaria al quimerismo materno.
Los patógenos implicados incluyen bacterias, virus, hongos y protozoos oportunistas. Desde el punto de vista inmunológico, estas entidades se caracterizan por linfopenia T muy marcada, con afectación variable de linfocitos B y células NK, lo que da lugar a los distintos fenotipos inmunológicos clásicos. La identificación precoz de estas formas es crucial, ya que constituyen una urgencia pediátrica, y su pronóstico depende en gran medida de la rapidez con la que se instaura las medidas preventivas y el tratamiento curativo, habitualmente el trasplante de progenitores hematopoyéticos y en ocasiones la terapia génica, de ahí la gran relevancia que tiene su reciente implementación en la pruebas en el cribado neonatal.
5.2 Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas
Este grupo incluye EII en los que la alteración inmunitaria se acompaña de anomalías congénitas o rasgos dismórficos que afectan a otros órganos o sistemas. Ejemplos clásicos son los síndromes asociados a alteraciones del desarrollo tímico, defectos de la reparación del ADN o trastornos del citoesqueleto. Clínicamente, estos pacientes pueden presentar infecciones recurrentes junto con malformaciones craneofaciales, cardiopatías congénitas, retraso del desarrollo psicomotor, alteraciones cutáneas o anomalías esqueléticas. La gravedad del compromiso inmunitario es variable, oscilando desde formas leves hasta inmunodeficiencias combinadas graves. La presencia de rasgos sindrómicos puede facilitar el reconocimiento clínico del EII, pero también puede desviar la atención hacia el defecto estructural y retrasar la valoración inmunológica, por lo que es fundamental mantener un enfoque integral.
5.3 Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos
Las inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos constituyen el grupo más frecuente de EII en la práctica clínica, representando la mayoría de los casos diagnosticados tanto en la infancia como en la edad adulta. Se caracterizan por una producción deficiente de inmunoglobulinas, una alteración en la respuesta específica frente a antígenos o ambas. Clínicamente, se manifiestan de forma típica a partir de los primeros 5 meses de vida, una vez que desaparece protección conferida por las inmunoglobulinas maternas, aunque algunas entidades pueden debutar más tardíamente.
Las manifestaciones clínicas predominantes son las infecciones del tracto respiratorio y gastrointestinal recurrentes, producidas principalmente por bacterias encapsuladas. En pacientes de mayor edad pueden aparecer complicaciones como bronquiectasias, enfermedad pulmonar crónica, linfoproliferación y un aumento del riesgo de enfermedades autoinmunes y neoplasias, especialmente hematológicas. Es importante destacar que, en este grupo, las manifestaciones no infecciosas, especialmente las citopenias autoinmunes y la enfermedad inflamatoria intestinal, pueden preceder al diagnóstico inmunológico, lo que refuerza la necesidad de considerar un EII ante cuadros autoinmunes de inicio precoz o de evolución atípica o tórpida.
5.4 Enfermedades de desregulación inmunitaria
Las enfermedades de desregulación inmunitaria constituyen un grupo cada vez más relevante dentro de los EII. En estas entidades, el defecto primario no es tanto la incapacidad para defenderse frente a infecciones como la pérdida del control de la respuesta inmunitaria. Desde el punto de vista clínico, se caracterizan por debutar con autoinmunidad a edades muy temprana y en formas muy graves, inflamación crónica, linfoproliferación, fiebre recurrente y, en algunos casos, susceptibilidad a infecciones. La afectación puede ser multisistémica y de curso fluctuante. El reconocimiento de estos EII ha tenido importantes implicaciones terapéuticas, ya que muchas de estas entidades responden a tratamientos dirigidos contra vías inmunológicas específicas, como inhibidores de la Janus Kinasas (JAK) o terapias biológicas, lo que ha modificado de forma sustancial su pronóstico.
5.5 Defectos congénitos de fagocitos
Los defectos congénitos del número o la función de los fagocitos incluyen entidades en las que existe una alteración de la quimiotaxis, o de la fagocitosis o de la capacidad microbicida de neutrófilos y macrófagos. Clínicamente, se caracterizan por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes, a menudo con formación de abscesos en órganos internos, adenitis supurativas o infecciones por microorganismos poco habituales. En algunas entidades se observan fenómenos inflamatorios crónicos y formación de granulomas, que pueden afectar a diferentes órganos. La edad de presentación es variable y depende del grado de afectación funcional. La identificación de este grupo es fundamental para instaurar profilaxis antimicrobiana específica y valorar tratamientos inmunomoduladores o curativos.
5.6 Defectos de la inmunidad innata e intrínseca
Este grupo incluye EII en los que existe una alteración selectiva de mecanismos de la inmunidad innata, responsables del reconocimiento temprano de patógenos y de la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa. A diferencia de otros EII, estos defectos suelen manifestarse por susceptibilidad a infecciones muy concretas, como infecciones virales graves, infecciones por micobacterias o infecciones invasivas por bacterias encapsuladas, mientras que el resto de la respuesta inmunitaria puede ser aparentemente normal. El reconocimiento de estos patrones clínicos específicos es clave para orientar el diagnóstico, ya que las pruebas inmunológicas convencionales pueden ser normales.
5.7 Enfermedades autoinflamatorias
Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por episodios recurrentes de inflamación sistémica no mediada por autoanticuerpos ni linfocitos autorreactivos, sino por una activación inapropiada de la inmunidad innata, aunque también puede estar afectada la inmunidad adaptativa. En la infancia, suelen manifestarse con fiebre recurrente, elevación de reactantes de fase aguda, afectación cutánea, articular o serosa, y un curso clínico fluctuante. Aunque clásicamente se han considerado entidades diferenciadas, actualmente se incluyen dentro del espectro de los EII, dada su base genética y su solapamiento con otras formas de desregulación inmunitaria. Hay un protocolo especifico de enfermedades autoinflamatorias donde se tratan las mismas con más profundidad.
5.8 Deficiencias del complemento
Las deficiencias del sistema del complemento representan un grupo relativamente infrecuente de EII, pero con manifestaciones clínicas características. Se asocian principalmente a infecciones recurrentes por bacterias encapsuladas, en especial Neisseria spp., así como a enfermedades autoinmunes mediadas por inmunocomplejos. La sospecha clínica debe plantearse ante episodios repetidos de meningitis o sepsis meningocócica, así como en pacientes con lupus eritematoso sistémico de inicio precoz. Es importante recordar que déficit de C1 inhibidor provoca angioedema hereditario, caracterizado por edemas recurrentes no pruriginosos, sin urticaria y con mala respuesta a antihistamínicos o corticoides. Por otro lado, las alteraciones de la vía alternativa del complemento factor H, I, MCP, C3) se asocian al síndrome hemolítico urémico atípico, con microangiopatía trombótica, insuficiencia renal y alto riesgo de recurrencia.
5.9 Fallo medular
Las entidades incluidas en este grupo se caracterizan por una alteración primaria de la hematopoyesis, que puede asociarse a inmunodeficiencia, infecciones recurrentes, citopenias y predisposición a malignidad. La afectación inmunológica puede pasar desapercibida inicialmente, predominando las manifestaciones hematológicas, lo que subraya la importancia de una evaluación inmunológica completa en niños con fallo medular de causa no filiada.
5.10 Fenocopias de errores innatos de la inmunidad
El último grupo incluye entidades que clínicamente simulan un EII monogénico clásico, pero cuya causa no es una mutación germinal heredada. Se incluyen aquí mutaciones somáticas, autoanticuerpos neutralizantes frente a citocinas o mediadores inmunes y otros mecanismos adquiridos. El reconocimiento de estas fenocopias es esencial, ya que su manejo y pronóstico pueden diferir de los EII congénitos .
- Inmunodeficiencias y Atopia: Trastornos Atópicos Primarios (PADs)
Las inmunodeficiencias primarias con fenotipo alérgico se agrupan bajo el concepto de Trastornos Atópicos Primarios (Primary Atopic Disorders, PADs), definidos como enfermedades monogénicas en las que la atopia grave, precoz y multifacética (eccema, asma, alergias alimentarias, eosinofilia) es una manifestación central, frecuentemente asociada a inmunodeficiencia y desregulación inmune. Se han identificado más de 48 defectos genéticos responsables de PADs, que incluyen alteraciones en la señalización de citocinas, función de células T reguladoras, diferenciación Th2/Th17, y defectos de la barrera epitelial.
Ejemplos son el síndrome de hiper-IgE (STAT3 dominante, DOCK8 recesivo), caracterizado por eccema grave, infecciones recurrentes, IgE elevada y eosinofilia; el síndrome de Omenn (mutaciones en RAG1/2), con eritrodermia, eosinofilia, IgE elevada y expansión clonal de linfocitos T; y la reciente descripción de variantes de ganancia de función en STAT6, que causan dermatitis atópica grave, hipereosinofilia, asma, alergias alimentarias y anafilaxia, con herencia autosómica dominante o casos esporádicos. En estos pacientes, la hiperactivación sostenida de STAT6 induce polarización Th2 y sobreexpresión de genes diana alérgicos, y se ha demostrado eficacia clínica con dupilumab y con inhibidores JAK-STAT como ruxolitinib.
La distinción entre EII monogénicas y atopía poligénica es fundamental: la atopía poligénica suele ser multifactorial y de inicio tardío, mientras que los PADs se presentan con atopia grave, precoz, multiorgánica y frecuentemente asociada a infecciones recurrentes, autoinmunidad o linfoproliferación. Las «banderas rojas» clínicas que deben alertar al clínico incluyen: atopia grave y resistente al tratamiento, inicio en la primera infancia, coexistencia de múltiples manifestaciones alérgicas, infecciones recurrentes, eosinofilia marcada, IgE extremadamente elevada, historia familiar sugestiva y presencia de autoinmunidad o linfoproliferación.
6.1 Características comunes de la IDPs con fenotipos atópicos.
- Enfermedad atópica de inicio temprano, generalmente al nacer o en los primeros meses de vida.
- Enfermedad atópica grave, que generalmente no responde a la terapia estándar (por ejemplo, eccema grave recalcitrante)
- Niveles altos de biomarcadores T2 (por ejemplo, aumento de IgE sérica total, eosinofilia)
- Presencia de otros miembros de la familia afectados (patrón de herencia, incluidos antecedentes familiares de inmunodeficiencias primarias y / o diátesis atópica grave familiar), antecedentes familiares de consanguinidad
- Asociación de atopia con infecciones recurrentes/graves (especialmente por patógenos oportunistas o herpes virus
- Presencia de autoinmunidad, linfopenia o citopenias asociadas al cuadro alérgico
No podemos olvidar que en muchas ocasiones los EII pueden presentar dermatitis urticarias, rinitis y asma de etiología alergica, así como cuadro alergia alimentarias, si bien estos cuadros suelen ser más graves que en la población alérgica en la que no hay una IDP de base, rasgo en sí que aunque no está incluido como signo de alarma clásico si suele ser un constante
Para el alergólogo, es crucial identificar los PADs, enfermedades monogénicas donde la atopia grave y precoz es la manifestación central. La identificación de un EII permite transitar hacia una medicina de precisión. El alergólogo debe mantener una sospecha activa ante atopias «atípicas», ya que los síntomas alérgicos pueden ser el epifenómeno de un defecto molecular profundo que compromete la supervivencia del paciente
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