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Vacuna COVID-19 y población de riesgo

Cuando una enfermedad infectocontagiosa presenta una amplia capacidad de diseminarse, el aumento de la morbi-mortalidad puede llegar a ser considerable. Los efectos adversos relacionados con la administración de una vacuna en desarrollo durante dicho período pueden ser aceptados por un balance riesgo-beneficio (efecto secundario vs efecto protector) para alcanzar el control de la enfermedad y su diseminación. Una vez que el uso de la vacuna lleva al descenso dramático de la enfermedad, los efectos adversos parecen presentarse de forma más frecuente, disminuyendo la aceptación de la misma por parte de la población.

Pandemia y enfermedad

El coronavirus es un patógeno importante que afecta tanto a los humanos como a los animales. A finales del año 2019 se identificó una nueva cepa de coronavirus como causa de brotes de Neumonía en Wuhan (China), con una rápida diseminación, resultando en una epidemia a lo largo de todo el país. En febrero de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) asignó a la enfermedad el término de infección por la COVID-19, caracterizado por el desarrollo de un síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) con alta tasa de morbimortalidad. Como ha ocurrido con otras pandemias en la historia de la humanidad se comenzó a desarrollar una vacuna para erradicar dicha enfermedad.

Las vacunas utilizadas durante la fase de emergencia (la pandemia COVID-19) fueron sometidas de manera rigurosa a los mismos pasos preclínicos y clínicos estandarizados que requiere todo ensayo clínico.

El punto clave en la creación de la vacuna contra el SARS-CoV-2 fue la proteína de superficie denominada Spike, dicho antígeno mayoritario se encuentra en la superficie del virus y es la que se une al receptor de la enzima de angiotensina tipo 2 (ECA-2) localizado en la superficie celular del huésped, favoreciendo la infección y replicación del mismo. Los anticuerpos generados durante las fases de la respuesta inmune, van dirigidos contra dicha proteína evitando así la unión de la proteína spike a la célula huésped (ECA-2) y la fusión de las partículas víricas a la membrana celular, favoreciendo de esta manera la neutralización del virus.

En la actualidad se dispone de dos tipos de vacunas: 2 vacunas de ARNm (Ácido Ribonucleico mensajero),  la vacuna de COVID-19 Moderna y PFizer-BioNTech y por otro lado, la vacuna de proteína recombinante monovalente ( Novavax COVID-19).

Según las recomendaciones de la CDC (Centro de Control y Prevención de Enfermedades) y la OMS (Noviembre 2023), establecen vacunar a todos los individuos a partir de los seis meses de edad con las vacunas disponibles del período actual 2023-2024 (nuevas variantes del virus). En particular, individuos mayores de 65 años, inmunocomprometidos y con diferentes comorbilidades asociadas, debido a que dicha población presenta mayor riesgo de desarrollar enfermedad grave al contraer la COVID-19.

El uso de las vacunas actuales se ha asociado a una reducción sustancial de desarrollar enfermedad grave, hospitalizaciones y muerte por dicha causa, incluso en el contexto de otras variantes que evaden parcialmente la respuesta inmune del huésped. Sin embargo, no todos los individuos presentan el mismo riesgo de presentar la enfermedad de forma grave.

Las personas con inmunodepresión moderada o grave tienen un mayor riesgo de padecer la COVID-19 (grave), independientemente de la edad, aunque el riesgo aumenta aún más con la edad. En la categoría de las personas con inmunodepresión moderada o grave se incluye a las personas con patología oncológica activa o trasplante de órgano, así como las personas con inmunodeficiencias que reciben tratamiento inmunosupresor. También se incluye a las personas con infección por el VIH con un recuento de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, con indicios de infección oportunista y que no reciben tratamiento contra el VIH o con una carga viral detectable.

Entre el grupo de riesgo alto, también cabe mencionar, pacientes con tratamiento inmunosupresor en curso para tumores sólidos o neoplasias hematológicas  (leucemia, linfoma o mieloma), o que lo hayan recibido en los 12 meses siguientes a la finalización de dicho tratamiento. También individuos receptores de trasplantes, es decir, personas que hayan recibido un trasplante de víscera u órgano sólido y que estén tomando un tratamiento inmunosupresor; personas que hayan recibido un trasplante de células madre (si no han pasado dos años desde el trasplante o si están tomando fármacos inmunosupresores). Inmunodeficiencias como por ejemplo, inmunodeficiencia primaria grave y diálisis crónica también se incluye en este grupo de riesgo.

La hoja de ruta de la OMS sobre el uso de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en el contexto de la variante ómicron y de la elevada inmunidad de la población incluida en la lista OMS de uso en emergencias, apuntan a que la eficacia real y la inmunogenicidad de las vacunas son menores en las personas inmunodeprimidas que en las inmunocompetentes, sin embargo, los nuevos datos probatorios indican que administrar una dosis adicional como parte de una pauta de primovacunación ampliada, refuerza la respuesta inmunitaria de algunas personas inmunodeprimidas. Las pruebas científicas publicadas, indican que en el caso de las personas inmunodeprimidas es necesario ampliar la pauta de primovacunación, por ejemplo, administrándoles más dosis que a las personas inmunocompetentes. El momento más adecuado para administrar la dosis adicional varía en función del entorno epidemiológico y del alcance y el momento del tratamiento inmunosupresor, y debe analizarse con el médico tratante.

Las adultas y adolescentes embarazadas conforman un grupo de prioridad alta, debido a los posibles efectos adversos de la COVID-19 para la madre, el feto y el bebé. Aunque el riesgo de enfermedad grave en la época de la variante ómicron es menor que en la época anterior, las mujeres embarazadas que han contraído la COVID-19 siguen teniendo un mayor riesgo de morbilidad materna grave o de desenlace adverso del embarazo, como el parto prematuro. También pueden presentar un mayor riesgo de mortalidad materna.

La cobertura de vacunación en los trabajadores de la salud ha aumentado considerablemente en todo el mundo. Se debe dar prioridad a los trabajadores de la salud, en particular a los que se encuentran en primera línea, que tienen contacto directo con los pacientes y a los empleados de los centros de atención de salud.

Al igual que en la población general, la tasa de letalidad por la COVID-19 entre los trabajadores de la salud aumenta con la edad. Todos los trabajadores de la salud que son adultos mayores o tienen comorbilidades o enfermedades que ocasionan inmunodepresión de moderada a grave deben permanecer en la categoría de prioridad alta para vacunarse.

Como ocurre con todos los productos farmacológicos, medicamentos, tratamientos de inmunoterapia, fármacos biológicos y vacunas, existe el riesgo de presentar reacciones adversas o reacciones de hipersensibilidad. En relación con la vacuna contra el SARS-CoV-2, una contraindicación absoluta de administrar la misma, sería haber presentado una reacción alérgica grave (anafilaxia) o presentar alergia con algún componente de la misma de forma previa.

Dado que las vacunas disponibles actualmente confieren una reducción escasa y de corta duración de los síntomas de la enfermedad y tienen poco efecto en disminuir la transmisión en dicha población, se deben adoptar otras medidas de control de infecciones para disminuir la transmisión y proteger a los pacientes vulnerables, como el uso de la mascarilla y el lavado de manos, entre otras medidas de protección. Así como asegurar que los familiares y contactos estrechos de dichos pacientes, estén vacunados para la enfermedad.

 

Beneficios de la vacunación

Protección contra el desarrollo de la enfermedad grave y muerte:

Se ha demostrado de forma amplia en los estudios observacionales basado en poblaciones, una reducción de las tasas de hospitalización y muerte en paciente vacunados en comparación con los no vacunados, así como una reducción del desarrollo de enfermedad grave (COVID-19). Además, una dosis de refuerzo genera el llamado efecto “booster”, protegiendo aún más el individuo y manteniendo la respuesta inmune  a lo largo del tiempo.

En el estudio de Link-Gelles R. (Updates on COVID-19 Vaccine Effectiveness during Omicron), se observó un riesgo de muerte mayor a causa de la COVID-19, de 7.3 a 16.3 veces más en pacientes no vacunados en comparación con los sujetos vacunados, con variaciones dependiendo de la cepa de SARS CoV-2 involucrada. En un estudio en Estados Unidos (Lin DY, Gu Y, Xu Y, et al. Association of Primary and Booster Vaccination and Prior Infection With SARS-CoV-2. Infection and Severe COVID-19 Outcomes, JAMA 2022), el riesgo de enfermedad grave en pacientes vacunados y muerte por la COVID-19 fue de 1.5 y 0.3 respectivamente. De igual forma se ha visto baja prevalencia de eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, ictus, etc) en pacientes vacunados con infección aguda por la COVID-19.

En conclusión, las vacunas contra el SARS CoV-2 son esenciales en la prevención y transmisión de la enfermedad, sobre todo en la población de riesgo anteriormente nombrada. Mantener la respuesta inmune a lo largo del tiempo mediante los planes de vacunación, favorece una mejor evolución clínica de la enfermedad, haciéndola más corta, menos sintomática y con menos posibilidad de diseminar el virus.

 

BIBLIOGRAFÍA

Déficit IgE: infección, autoinmunidad, alergia y cáncer

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) suelen manifestarse con susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes, autoinflamatorias, alergia y tumores malignos (1,2). La última clasificación de las IDP reconoce 10 grupos, uno de ellos relativo a “deficiencias de anticuerpos” (Grupo 3) (1,2). Las inmunoglobulinas (Ig) A (IgA), M (IgM) y G (IgG) representan la defensa mediada por anticuerpos (3) en las infecciones causadas por microorganismos. Por lo tanto, las deficiencias selectivas o combinadas de IgA, IgM e IgG son responsables de procesos infecciosos recurrentes. Además, se asocian a la presencia de enfermedades autoinmunes y tumores malignos. Es bien conocido que niveles altos de inmunoglobulina E (IgE) están implicados en la respuesta inmune contra parásitos y enfermedades alérgicas, pero ¿qué pasa cuando los niveles de IgE son bajos? ¿no hay enfermedades similares asociadas a una deficiencia selectiva en la IgE (DSIgE)? En contraste con el resto de las inmunoglobulinas, no hay un nivel mínimo en el suero generalmente aceptado que permita establecer una deficiencia de la IgE. En diversos estudios en la literatura se han establecido diferentes puntos de corte para definir la deficiencia de IgE (4,5). De manera convencional, se considera que los valores normales de la IgE sérica están entre el límite de detección (<2 KU/L) hasta 100 KU/L de la mayoría de las técnicas de medición in vitro de rutina. Se puede establecer que hay un exceso de IgE (superior a 100 KU/L), pero no hay un límite consensuado que permita establecer una deficiencia. La mayoría de los especialistas no conceden ningún significado patológico a valores muy bajos de IgE sérica, incluso incuantificables por las técnicas analíticas de rutina (<2KU/L).

En la literatura médica antigua y reciente se señala como hecho destacable el que una IgE baja se asocia a menudo a deficiencias en otras inmunoglobulinas, en particular en pacientes con inmunodeficiencia común variable (IDCV), pero se desconocen los mecanismos implicados y por lo tanto no se disponen de biomarcadores concretos. En la clasificación de las inmunodeficiencias primarias atribuidas a deficiencia de anticuerpos, la presencia de valores bajos de IgE aparece citada pero siempre asociada a la presencia de deficiencias en las otras inmunoglobulinas (1,2). En ningún caso se prevé la posibilidad de que haya una inmunodeficiencia asociada a una deficiencia aislada de la IgE. Sin embargo, la posibilidad de que la deficiencia selectiva y aislada de la IgE pueda ser el marcador de la existencia de una inmunodeficiencia por anticuerpos con un impacto clínico relevante, ha sido recogida sólo en algunos pocos artículos, que analizan el papel potencial de la DSIgE de forma retrospectiva o prospectiva con un número limitado de casos y que no exploran los mecanismos patogénicos subyacentes (5-12). A pesar de estas limitaciones, muestran en la DSIgE una incidencia de infecciones respiratorias recurrentes, enfermedades autoinmunes, alérgicas y tumores similares a las descritas en pacientes con deficiencias de IgG, IgA e IgM, sugiriendo pues que la deficiencia aislada de IgE (<2KU/L) no es un hallazgo sin significado clínico. Muy al contrario, los pacientes con DSIgE parecen presentar una incidencia aumentada de infecciones, enfermedades autoinmunes y cánceres, al igual que el resto de los déficits de anticuerpos. Si se confirman estas observaciones en estudios prospectivos y sistemáticos como el que nos proponemos, la detección de valores bajos de IgE en suero (<2KU/L) se convertiría en una valiosa señal para identificar pacientes con disregulación inmunológica y riesgo de autoinmunidad o neoplasia, con un coste por el sistema sanitario muy reducido.

Actualmente estamos frente al reto de profundizar en la búsqueda de las causas de la DSIgE, establecer mejor el valor de este hallazgo en el diagnóstico y manejo de los pacientes que a menudo son pluripatológicos y establecer biomarcadores diagnósticos y/o pronósticos que acompañen a los niveles bajos de IgE.

 

Comité de Inmunología SEAIC

 

Bibliografía

  1. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, Al-Herz W, Ailal F, Chatila T, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):66-81. doi: 10.1007/s10875-020-00758-x.
  2. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A,et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):24-64. doi:10.1007/s10875-019-00737-x.
  3. Megha KB, Mohanan PV. Role of immunoglobulin and antibodies in disease management. Int J Biol Macromol. 2021 Feb 1;169:28-38. doi: 10.1016 /j.ijbiomac. 2020.12.073.
  4. Gleich GJ, Averbeck AK, Swedlund HA. Measurement of IgE in normal and allergic serum by radioimmunoassay. J Lab Clin Med. 1971 Apr;77(4):690-8.
  5. Elkuch M, Greiff V, Berger CT, Bouchenaki M, Daikeler T, Bircher A, et al. Low immunoglobulin E flags two distinct types of immune dysregulation. Clin Exp Immunol. 2017 Mar;187(3):345-352. doi:10.1111/cei.12885
  6. Smith JK, Krishnaswamy GH, Dykes R, Reynolds S, Berk SL. Clinical manifestations of IgE hypogammaglobulinemia. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997 Mar;78(3):313-8. doi: 10.1016/S1081-1206(10)63188-2
  7. Famuyiwa F, Rubinstein I. Chronic sinopulmonary inflammatory diseases in adults with undetectable serum IgE in inner-city Chicago: a preliminary observation. Lung 2012; 190: 291-294
  8. Magen E, Schlesinger M, David M, Ben-Zion I, Vardy D. Selective IgE deficiency, immune dysregulation, and autoimmunity. Allergy Asthma Proc 2014; 35: e27-e33 [PMID: 24717782 DOI: 10.2500/aap.2014.35.373
  9. Ferastraoaru D, Bax HJ, Bergmann C, Capron M, Castells M, Dombrowicz D, et al. AllergoOncology: ultra-low IgE, a potential novel biomarker in cancer-a Position Paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Clin Transl Allergy. 2020 Jul 17;10:32. doi: 10.1186/s13601-020-00335
  10. Picado, C.; Ortiz de Landazuri, I..; Vlagea, A.; Bobolea, I.; Arismendi, E.; Amaro, R.; Sellarés, J.; Bartra, J.; Sanmarti, R.; Hernandez‐Rodriguez, J.; et al. Spectrum of Disease Manifestations in Patients with Selective Immunoglobulin E Deficiency. J. Clin. Med. 2021, 10, 4160. https://doi.org/10.3390/jcm10184160
  11. Agress A, Oprea Y, Roy S, Strauch C, Rosenstreich D, Ferastraoaru D, The association between malignancy, immunodeficiency and atopy in IgE deficient patients, The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (2023).
  12. Pesqué D, March-Rodríguez Á, Curto-Barredo L, Soto D, Gimeno R, Pujol RM, Giménez-Arnau AM. Autoimmune Diseases and Low Baseline IgE in Chronic Spontaneous Urticaria: A Clinical and Therapeutic Prospective Analysis in Real-Life Clinical Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Sep 15:S2213-2198(23)01010-3. doi: 10.1016/j.jaip.2023.09.002. Epub ahead of print. PMID: 37716526.

 

 

Guías síndromes de activación mastocitaria

Los doctores Almudena Matito y Luis Escribano, de la Red Española de Mastocitosis, han redactado una guía para el diagnóstico y tratamiento de los síndromes de activación mastocitaria, así como una guía de referencia rápida.

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“BLOG” DEL COMITÉ DE INMUNOLOGIA CLINICA COMO FORO DE INFORMACION Y DISCUSION DE TEMAS DE ACTUALIDAD. MARZO 2012

ACTUALIZACIONES BASICAS EN PATOLOGIA ALERGICA

En este blog sobre “Actualizaciones básicas en la patología alérgica” queremos comentar un articulo publicado hace aproximadamente un año en el J Allergy Clin Immunol que nos parece relevante no solo por su contenido básico sino también por su diseño y elaboracion. La hipótesis de trabajo consiste en la posibilidad de que los niños alérgicos pueden tener alterada su capacidad de respuesta inmunológica  “natural” frente a determinados componentes bacterianos, lo que daría  lugar a una desviación en la maduración del sistema inmunológico, que impide el viraje de la respuestas neonatales con predominio Th2 hacia el predominio de las respuestas Th1 de la edad adulta.

El trabajo en cuestión ha sido realizado en Perth por la Prof. Meri Tulic    image001, University of Western Australia,  en la School of Paediatrics and Child Health (SPACH) y dirigido por la Prof. Susan L. Prescott   Image002 , destacada alergóloga con excelentes publicaciones en el campo de la alergia básica y clínica, formada en la escuela del Prof. Patrik Holt, en la misma Universidad de Perth.

La investigación  se realizó en colaboración con diferentes Centros y Universidades de Suecia y Reino Unido:  Tulic MK, Hodder M, Forsberg A, McCarthy S, Richman T, D’Vaz N, van den Biggelaar AH, Thornton CA, Prescott SL. Differences in innate immune function between allergic and nonallergic children: new insights into immune ontogeny. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):470-478.

El reconocimiento bacteriano por el sistema inmune “natural” o innato depende del buen funcionamiento de los receptores Toll que existen en determinadas células del sistema linfo monocitario (Fagocitos mononucleares, linfocitos B, células dendríticas, mastocitos y otras).  Estos receptores, alertan al sistema inmune sobre la presencia de los microbios, que detectan reconociendo los antígenos microbianos. El reconocimiento por los receptores Toll y la correspondiente activación celular pone en marcha la defensa primaria o “natural” y en definitiva, representa la primera barrera de los organismos frente a la invasión bacteriana.

El trabajo de Meri Tulic es un estudio caso-control en el que se analiza la respuesta de la inmunidad “natural” o “innata” frente a diferentes productos microbianos  que son ligandos de los receptores Toll, como el lipopolisacarido bacteriano o LPS de E. coli o componentes de las membranas bacterianas como el acido lipoteicoico o las partículas de zimosan o bien oligonucleótidos CpG´s no metilados y otros mas, de forma, que cada uno de esos ligandos es especifico para un tipo concreto del  repertorio de los receptores Toll, y una vez reconocido el ligando por su correspondiente receptor, se transmite la señal para la activación de la célula correspondiente y la liberación de las citocinas proinflamatorias.

El análisis de activación celular se realizo en 35 niños alérgicos seguidos desde el nacimiento hasta la edad de 5 años, frente a otros 35 controles sanos, en similares circunstancias.  Se han estudiado las dos vertientes de la respuesta inmune la “natural” o innata y la “adquirida”  o “adaptativa”  Para la primera, se estimularon las células mononucleadas de los pacientes con los ligandos citados anteriormente, específicos de los receptores Toll  (TLR 2, 3, 4, 2-6, 7/8, y 9)  y para la segunda se utilizó la estimulación celular in vitro con antígenos o alérgenos específicos como ácaros y albumina de huevo (OA). Lógicamente, la respuesta que se mide en cada caso es diferente.

En el primero o inmunidad “natural” se mide la síntesis in vitro de citocinas dependientes de TLR´s como la IL-1 beta, IL-6 y  el TNF alfa.  Por el contrario, para analizar el funcionamiento de la inmunidad “adquirida” o adaptativa, se mide la síntesis de IFN gamma y de IL-13, por las células mononucleares después de la estimulación antígeno específica y mitógenos. En la valoración de las respuestas no solo se analizaron las citocinas solubles sino además se realizó citometria de flujo para cotejar la correspondiente activación celular como consecuencia de la estimulación de los receptores TOLL en las células mononucleares.

Los resultados indican que los niños sanos tienen al nacer una débil respuesta “innata” o “natural”, con escasa producción de IL-1 beta y otras citocinas de la inmunidad “natural”. Con el paso del tiempo, esa respuesta “natural” madura, asemejándose a la de los adultos sanos, además, paralelamente y como consecuencia de esa buena maduración de la respuesta “natural”, la  otra respuesta llamada “adquirida”  o adaptativa vira hacia un predomino Th1 que es la que prevalece en los sujetos normales adultos. La respuesta normal “adquirida” inducida por alérgenos a los cinco años, será pues de tipo Th1 con predominio de la producción in vitro de interferón gamma. Por el contrario, los niños alérgicos tienen una respuesta “innata” o natural exagerada, ya desde el nacimiento, que es similar o mayor que la de los adultos, pero a lo largo de los primeros años, hay un empobrecimiento de esa  respuesta a los ligandos de los TLR ´s, siendo considerablemente menor que la obtenida en los controles sanos a los cinco años. Hay por tanto, en los alérgicos, una respuesta “natural” inicial exageradamente alterada, para deprimirse y deteriorarse a lo largo del desarrollo hacia los cinco años.  Se produce una parada en la maduración de la respuesta “adquirida” anti alérgenos , y por tanto, no hay viraje del entorno Th2 de  la época prenatal a Th1 como ocurre en los sanos.

Hay unas bases celulares para explicar el que una maduración alterada de la inmunidad “natural” antimicrobiana puede producir una mala respuesta “adquirida” frente a los alérgenos, especialmente, en niños genéticamente predispuestos a las enfermedades alérgicas. Además no solo las células T reguladoras están afectadas sino que en los niños alérgicos hay una mayor expresión de receptores Toll en las células dendríticas plasmocitoides con un incremento en la síntesis de IL-6 y con el consiguiente deterioro en la maduración de las T reguladoras:   Dominitzki S, Fantini MC, Neufert C, Nikolaev A, Galle PR, Scheller J, Monteleone G, Rose-John S, Neurath MF, Becker Cutting edge: trans-signaling via the soluble IL-6R abrogates the induction of FoxP3 in naive CD4+CD25 T cells. J Immunol. 2007 Aug 15;179(4):2041-5.

La modulación de la respuesta alérgica relacionada con la interacción con los agentes microbianos no se limita a la maduración del sistema inmune que condiciona la tendencia a la génesis de la enfermedad alérgica, sino también, es importante por su papel en la rama efectora de la respuesta inflamatoria, previniendo la inflamación eosinofilica que ocurre en el asma bronquial y disminuyendo la hiperreactividad bronquial. Hay un trabajo reciente que utilizando un modelo murino de asma bronquial, demuestra como la infección por H pylori previene la inflamación asmática por inducción de linfocitos T reguladores: Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A.   Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3088-93. Los efectos beneficiosos (tolerancia inmunológica) sobre la prevención del asma bronquial se manifiestan con mayor intensidad cuando los ratones son infectados con H pylori en el periodo neonatal. El trabajo es un análisis exhaustivo y muy demostrativo desde el punto de vista de la inflamación asmática y su prevención por la infección no solo a nivel histológico sino también molecular.

Obviamente por estos dos trabajos que comentamos en este blog da la impresión que estamos revisitando la “teoría de la higiene” que como es sabido, sostiene que la exposición temprana a los antígenos microbianos es esencial para la prevención de las enfermedades alérgicas.  Esto es así, pero querríamos dejar conciencia de que al ser una enfermedad multifactorial no es este aspecto el único ni el mas importante, que modula la aparición de la enfermedad.  (Platts-Mills TA, Erwin E, Heymann P, Woodfolk J. Is the hygiene hypothesis still a viable explanation for the increased prevalence of asthma? Allergy. 2005;60 Suppl 79:25-31.)

En algún momento, tendremos que centrar nuestros esfuerzos en una investigación a fondo sobre el papel de las vacunas bacterianas, que en los años 40-50 tuvieron su preponderancia en la alergia, pero que por influencia de la escuela anglosajona, se dejaron de utilizar, incluso fueron denostadas, posiblemente con razón, por falta de los conocimientos científicos adecuados en aquellos tiempos. Es ahora, con todos estos efectos que se han demostrado de la modulación con los productos bacterianos (LPS?) de la respuesta inmunológica, cuando merecería la pena realizar un esfuerzo para aconsejar o no la utilización de estos productos, revisitando los conocimientos, siempre con bases científicas actualizadas por el conocimiento moderno del sistema inmunológico y su modulación por los microbios y sus productos.

“BLOG” DEL COMITÉ DE INMUNOLOGIA CLINICA COMO FORO DE INFORMACION Y DISCUSION DE TEMAS DE ACTUALIDAD. DICIEMBRE 2011

AVANCES EN LA INICIACION Y DESARROLLO DEL ASMA BRONQUIAL

A la hora de valorar las teorías sobre la patogénesis de la  alergia, aparte de la desregulación de las células T (Tr  y/o predominio Th2), hay que tener en cuenta otras que cada vez están tomando mas preponderancia y que se basan en la activación de las barreras epiteliales y del tejido conectivo subyacente. Además suele estar implicada la inmunidad natural (IN) y un reconocimiento poco específico, aunque muy eficaz, de los agentes agresores por parte de las células que intervienen en la IN. En los trabajos que se citan se demuestra que como iniciador de la respuesta alérgica , pueden co-existir junto con la teoría clásica del  desbalance de los linfocitos T, otras como por ejemplo, las que se basan en  una desregulación de la barrera epitelial que  da  lugar a un procesamiento de los alérgenos que activan la cascada inmunológica y las reacciones de hipersensibilidad (1).

Stephen-Holgate Hace aproximadamente una década Stephen T. Holgate describió la llamada Unidad Trófica  Epitelio – Mesenquimatosa (UTEM) como responsable de la activación continuada y la inflamación y remodelamiento de las vías aéreas en el asma bronquial. La activación persistente del epitelio bronquial manda señales hacia las células mesenquimatosas subyacentes aumentando sus funciones efectoras y activando los mecanismos que intervienen en la perdida de la reversibilidad del proceso inflamatorio de las vías aéreas (2).

La atopia afecta de forma creciente a una gran parte de la población en los países desarrollados, sin embargo, en la gran mayoría de los atópicos, no hay una progresión del proceso alérgico hacia el asma. Por otra parte,  aunque exista un componente elevado de sensibilización hacia uno u otro alérgeno común que favorece la aparición del asma, hay que reconocer que la propia inmunoterapia específica y otros tratamientos basados en el cambio de la predominancia de una población celular T sobre otra o en el bloqueo de citocinas,  no siempre se acaba de resolver el problema de la curación total de la enfermedad asmática. Existen otros factores que modulan la enfermedad y que hacen que los tratamientos mas efectivos y seguros sean los sintomáticos, pues su complejidad patogénica supone una seria dificultad para poder tratar el asma desde sus bases y fundamentos originales.

Durante esta década han aparecido diversos trabajos reforzando la idea de que no solo son los alérgenos específicos los que mantienen la continuidad del proceso sino que los agentes externos ambientales polucionantes, virus respiratorios, tabaco, drogas etc., juegan un papel muy importante en esa persistencia de la enfermedad. Producen señales a través de la UTEM que  propagan y amplifican la respuesta inflamatoria y el remodelamiento del proceso inflamatorio en la submucosa.

renkonenRecientemente se ha publicado un trabajo del grupo finlandés de Risto Renkonen en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, que culmina una serie de ellos en los que han demostrado como es realmente la interacción del epitelio con esos agentes externos, utilizando avanzada tecnología como la microscopía electrónica de alta resolución con marcaje múltiple, la espectrometría de masas, proteomica y la transcriptómica.  Es muy interesante el hecho de que la interacción de la barrera epitelial con los alérgenos u otras partículas es diferente en el caso de los enfermos alérgicos y de los sujetos sanos (3).  No solo hay diferencias en las estructuras del epitelio que mantienen las uniones de las células epiteliales (Holgate describió alteraciones del cemento intercelular inducido por el humo del tabaco),  sino que además el movimiento de las moléculas a través del epitelio hacia las células dendríticas que las rodean en la submucosa (células presentadoras), se realiza de forma selectiva (Renkonen) y de manera diferente entre sanos y alérgicos. Esto es fundamental para transportar el antígeno procesado hacia los ganglios linfáticos regionales correspondientes y para iniciar  la respuesta inflamatoria frente a los  agentes externos agresores.

El transporte de las moléculas del alérgeno se hace por medio de las caveolas que son las estructuras responsables del transporte transepitelial y de la endocitosis de los agentes externos en el aparato respiratorio y digestivo. Están consideradas como un tipo de “balsas lipídicas” integradas en la membrana de determinadas células endoteliales y epiteliales. Son pequeñas invaginaciones en la membrana ricas en lípidos (colesterol y esfingolipidos) y proteínas del tipo de la caveolina de 21kDa. Estas estructuras tienen sus inhibidores específicos por lo que se vislumbra una nueva era en el tratamiento de la enfermedad respiratoria con esas sustancias que impiden el transporte a través de la barrera y por tanto la activación posterior de la UTEM.

Por otra parte se han realizado diferentes estudios en el epitelio nasal de los transcriptos de RNA tisulares de los enfermos alérgicos y de los controles (RNA mensajero o mRNA), que cuando se transduce a proteína nos da una idea de cómo es la situación funcional en un tejido determinado y en un momento concreto y qué proteínas se han secretado en ese lugar y a que grupo funcional pertenecen.  Pues bien, en estudios realizados en pacientes y controles durante la estación del polen y en invierno  se ha visto que en el epitelio nasal de los sujetos normales había 605 transcriptos relacionados con lo que serán proteínas de regulación de la respuesta inmune citocinas, factores nucleares, mediadores etc.,  mientras en los alérgicos existía la mitad o sea 331 transcriptos, lo que quiere decir que existe la posibilidad de que en los alérgicos puede existir una inmunodeficiencia de la respuesta inmune local (barrera epitelial) que posibilita el paso a la submucosa de los agentes agresores que activan la UTEM y dan lugar a la enfermedad asmática.

El epitelio respiratorio no es el único ejemplo de la importancia de la integridad de la barrera epitelial en la respuesta inmune inflamatoria. En el caso de la dermatitis atópica la alteración de la función de la filagrina  conlleva el desarrollo de la sensibilización a determinados alérgenos por alteración de la funcionalidad de la barrera cutánea o intestinal como en el caso de la alergia al cacahuete.

1*Holgate ST: Has the time come to rethink the pathogenesis of asthma? 
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010, 10:48-53.

2*Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, et al. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy  Clin Immunol 2000; 105 (2 Pt 1):193 – 204.

3*Pirkko Mattila, Sakari Joenväärä, Jutta Renkonen, Sanna Toppila-Salmi and Risto Renkonen.  Allergy as an epithelial barrier disease. Clinical and Translational Allergy 2011, 1:5 doi:10.1186/2045-7022-1-5 The      electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.ctajournal.com/content/1/1/5

Directorio de hospitales para el estudio de inmunodeficiencias primarias

La Asociación Española de Déficits Inmunitarios Primarios (AEDIP) ofrece en su sitio web un directorio de hospitales para el estudio de inmunodeficiencias primarias:

http://www.aedip.com/directorio_hospitales.php

Documento de consenso del Comité de Inmunología

Estandarización de IgE específica

Los inmunoensayos para cuantificar los niveles de IgE específica frente a diversos alérgenos se desarrollan a gran velocidad. La utilidad de medir los niveles de IgE ha quedado sobradamente demostrada en las ultimas tres décadas de uso clínico. A pesar de ello, quedan muchos aspectos técnicos aún por definir y establecer. Entre ellos destacan la variabilidad inter-laboratorio y entre los distintos ensayos comerciales que han proliferado en los últimos años.

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