El Síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, comúnmente denominado (FPIES, por sus siglas en inglés, Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome) es una de las tres entidades que comprende la alergia alimentaria no mediada por IgE, junto con la proctocolitis alérgica inducida por proteínas alimentarias (Food Protein-Induced Allergic Proctocolitis, FPIAP) y la enteropatía inducida por proteínas alimentarias (Food Protein-Induced Enteropathy, FPE).
Se caracteriza por síntomas gastrointestinales tardíos, como vómitos profusos y prolongados en el tiempo que pueden acompañarse de palidez y letargia, apareciendo generalmente entre 1 y 4 horas después de la ingesta del alimento, y diarrea, entre 5-10 horas después [1, 2]. Esta condición afecta principalmente a lactantes y niños pequeños, aunque cada vez son más los casos que se reportan en adultos [3]. Los alimentos que desencadenan el FPIES varían entre diferentes regiones del mundo, principalmente debido a los hábitos dietéticos locales. Los alimentos desencadenantes más comunes son la leche de vaca, el huevo y el pescado. Sin embargo, también puede presentarse con alimentos tradicionalmente considerados poco alergénicos, como el arroz y la avena [4,5]. Actualmente se considera que prácticamente cualquier alimento puede desencadenar FPIES [3].
En los casos más graves, el FPIES puede derivar en deshidratación y shock hipovolémico. A pesar de la gravedad de estas reacciones, el conocimiento sobre su fisiopatología es limitado, ya que son pocos los estudios existentes y el diagnóstico continúa siendo complejo y frecuentemente tardío, ya que los síntomas pueden confundirse con gastroenteritis u otras patologías gastrointestinales.
- Fisiopatología y endotipos:
El FPIES es una enfermedad heterogénea, en cuya patogenia participan linfocitos T antígeno-específicos y mediadores inflamatorios que inducen cambios inflamatorios gastrointestinales [6]. Aunque la relación entre alergia alimentaria no mediada por IgE y la disfunción gastrointestinal se conoce desde hace años, los mecanismos moleculares implicados no se han definido claramente.
En el FPIES se han descrito hasta cuatro fenotipos principales: FPIES agudo, crónico, atípico y de inicio tardío, este último es el que se presenta en mayor medida en adolescentes o adultos. El pronóstico del FPIES en niños generalmente es favorable, con resolución espontánea durante la primera infancia. Sin embargo, en el caso del FPIES atípico, se presupone un peor pronóstico y un riesgo añadido al desarrollar síntomas de alergia mediada por IgE tras la exposición al agente causal, pudiendo derivar en shock anafiláctico. En este endotipo, la presencia de IgE específica puede detectarse desde el momento del diagnóstico o durante el curso evolutivo de la enfermedad [7-9], pero actualmente no existen biomarcadores disponibles que nos permitan averiguar en qué pacientes y por qué se va a objetivar IgE específica frente al alimento causal, lo que dificulta el manejo de la enfermedad [2,4,5,10].
La prevalencia estimada del FPIES en nuestro entorno se sitúa en torno al 0,7%, según los datos del estudio prospectivo PREVALE [11] realizado en un único hospital de la Comunidad de Madrid entre 2015 y 2016. No obstante, se considera que la enfermedad está infradiagnosticada y que su incidencia real podría ser mayor. En dicho estudio, la incidencia de la FPIES resultó ser considerablemente superior a la descrita previamente por Mehr y colaboradores en población australiana durante el periodo 2012-2014 (45,4 veces mayor) [12]. Esta marcada disparidad podría explicarse, en parte, por la heterogeneidad en los criterios diagnósticos utilizados. Gracias a la publicación en 2017 del Consenso Internacional sobre FPIES [13], la práctica clínica se ha harmonizado en este sentido. Sin embargo, a pesar de estos avances, el conocimiento sobre esta enfermedad sigue siendo limitado.
- Diagnóstico:
En la actualidad, el diagnóstico de FPIES se basa fundamentalmente en la historia clínica, la exclusión de otras patologías, la resolución de los síntomas tras la retirada del alimento desencadenante y su reaparición tras la reintroducción [1]. No obstante, cuando la historia clínica no es concluyente, el diagnóstico debe confirmarse mediante una prueba de exposición oral controlada (PEOC), considerada el estándar de referencia [14]. Esta prueba no está exenta de riesgos y requiere realizarse en un entorno hospitalario con personal especializado y monitorización clínica estrecha. En lactantes menores de un año, las guías recomiendan realizar la PEOC con especial precaución y asegurar un acceso intravenoso previo a la provocación, dado que una proporción relevante de pacientes puede requerir la administración de fluidoterapia intravenosa [11].
Es necesario avanzar hacia herramientas diagnósticas más precisas que permitan reducir la dependencia de la PEOC en la práctica clínica.
En este contexto, la ausencia de biomarcadores diagnósticos constituye una de las principales limitaciones en el manejo de esta enfermedad. Identificar biomarcadores únicos, comprender las rutas metabólicas e inmunológicas implicadas en su aparición, así como asociarlos a variables clínicas y epidemiológicas, no solo mejorará el diagnóstico temprano y reducirá la necesidad de pruebas de provocación oral, sino también facilitará el desarrollo de tratamientos personalizados y estrategias de prevención [10,15].
- Estudio de biomarcadores en FPIES:
- Modelos animales
Aunque se dispone de numerosos modelos de alergia alimentaria mediada por IgE, el desarrollo de modelos murinos de alergia alimentaria no mediada por IgE ha resultado mucho más complejo.
Burggraf y colaboradores generaron en 2011 un modelo murino con manifestaciones intestinales similares a las observadas en estas patologías con el objetivo de estudiar sus mecanismos patogénicos. Este modelo, denominado enteritis alérgica (AE), reproduce en el ratón algunas características presentes en pacientes con alergia alimentaria gastrointestinal no mediada por IgE, como inflamación intestinal caracterizada por engrosamiento de la capa basal, elongación de las criptas, atrofia de las vellosidades e infiltración por granulocitos [16].
El estímulo inicial que conduce al desarrollo de la enteritis alérgica todavía no se conoce con exactitud, aunque se postula la participación de respuestas tardías mediadas por células Th2 en el desarrollo de la inflamación. En este modelo, los ratones son sensibilizados por vía intraperitoneal con ovoalbúmina (OVA) y alumbre como adyuvante, y posteriormente son expuestos a una dieta rica en clara de huevo. Tras cuatro semanas se alcanza tolerancia clínica, aunque persiste una inflamación crónica intestinal a pesar de la desaparición de los signos alérgicos y de la reducción de los niveles de IgE específica frente a OVA.
En un estudio de 2019 [17], este modelo murino de enteritis alérgica se utilizó para esclarecer los mecanismos moleculares y celulares implicados en la enfermedad. Para ello se emplearon ratones deficientes para el receptor de quimiocinas CC 8 (CCR8). La ausencia de CCR8 se asoció con un perfil inflamatorio menos intenso, caracterizado por una disminución del número de eosinófilos infiltrantes y un aumento del número de neutrófilos en la lámina propia intestinal de los animales deficientes en CCR8. Estos hallazgos demostraron que la quimiocina CCL1 y su receptor CCR8 desempeñan un papel esencial en el reclutamiento de eosinófilos hacia las áreas afectadas por enteritis alérgica.
El uso de modelos animales resulta esencial no solo para comprender los mecanismos implicados en las enfermedades, sino también para la evaluación preclínica de nuevas estrategias terapéuticas. Por ello, el desarrollo de modelos experimentales más precisos y representativos constituye un objetivo prioritario para avanzar en el conocimiento de las alergias alimentarias gastrointestinales no mediadas por IgE.
- Microbiota intestinal y técnicas ómicas:
Las causas de la FPIES aún no se conocen con exactitud. Los agentes etiológicos varían según la edad de presentación, siendo estos distintos entre población infantil y adulta, y existe un componente inmunológico diferencial que distingue endotipos. En este sentido, la microbiota intestinal, podría desempeñar un papel clave al modular la respuesta inmunitaria. Se sabe que la exposición constante a microorganismos favorece mecanismos inmunológicos que reducen la inflamación y el daño tisular, incluyendo el desarrollo de células T reguladoras que secretan citocinas con efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, tales como IL-10 [18-20]. La microbiota intestinal es clave en el desarrollo del sistema inmunológico, equilibrando respuestas Th1/Th2 y Th17/Treg en la mucosa intestinal [21]. La pérdida de equilibrio en su composición, o disbiosis puede desencadenar numerosas patologías, desde enfermedades inflamatorias intestinales y cáncer gástrico, hasta síndrome metabólico, diabetes tipo I y tipo II y enfermedades atópicas [22]. Estudios recientes han identificado patrones de disbiosis en pacientes con FPIES, incluyendo un aumento de bacterias proinflamatorias como Escherichia coli y miembros de la famila Enterobacteriaceae, y una disminución de taxones beneficiosos como Bifidobacterium y Lachnospiraceae [4,5,23]. Estas alteraciones microbianas se han asociado con mayor permeabilidad intestinal y activación del sistema inmunitario local [23-25].
En las últimas décadas, los avances en bioinformática, así como el desarrollo de tecnologías de alto rendimiento, han contribuido al desarrollo de las ciencias ómicas para el estudio de enfermedades multifactoriales, entre ellas las enfermedades alérgicas [26]. Este grupo de ciencias engloba diferentes disciplinas, como la genómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica [27]. Un enfoque multi-ómico ofrece la mejor oportunidad para comprender los mecanismos subyacentes a una enfermedad, proporcionando una interpretación biológica global e integrada.
En el ámbito funcional, el estudio de la microbiota intestinal mediante la metagenómica shotgun, ha revelado alteraciones en rutas metabólicas relacionadas con la degradación de carbohidratos y producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), moduladoras clave de la inflamación intestinal y la respuesta inmunitaria [5, 28, 29].
El análisis proteómico en suero, ha permitido identificar biomarcadores relacionados con procesos inflamatorios y la integridad de la barrera epitelial. Entre ellos, destacan la IL-6, el TNF-α y proteínas asociadas a la integridad de la barrera epitelial, como la calprotectina, marcador fecal de permeabilidad intestinal. Estos hallazgos no solo permiten caracterizar la respuesta inflamatoria subyacente, sino que también podrían ser clave para diferenciar entre los distintos endotipos del FPIES [30-32].
En la actualidad, se ha descrito un modelo experimental de enteritis alérgica grave [33], una condición comparable al FPIES atípico, en el que la disbiosis intestinal desempeña un papel crucial en la modulación de la inflamación, con un aumento en bacterias proinflamatorias, como Bacteroides fragilis, y una disminución de taxones beneficiosos, como Lachnospiraceae. Además, se identificaron biomarcadores clave en suero, como niveles elevados de N-tau- metilhistamina, 2,3- butanodiol y lípidos inflamatorios como esfingolípidos y lisofosfolípidos y niveles reducidos de ácido butírico en heces, que es un metabolito antiinflamatorio producido por bacterias intestinales. Estos hallazgos refuerzan la asociación entre sensibilización IgE y mayor inflamación intestinal en el FPIES atípico, destacando asociaciones específicas con alteraciones metabólicas y del microbioma, como el aumento de Lactobacillus y la disminución de Clostridium.
- Proteínas fecales como biomarcadores diagnósticos
Los principales biomarcadores fecales candidatos, incluyen la calprotectina fecal, la α1-antitripsina, la β-defensina, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la IgA fecal, la neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la proteína catiónica eosinofílica (ECP). De todos ellos, la calprotectina fecal ha sido el biomarcador más ampliamente estudiado y ha sido postulado como biomarcador de la alergia a las proteínas de la leche de vaca (APLV), tanto en sus formas mediadas como no mediadas por IgE [34]. La calprotectina es una proteína con propiedades inmunomoduladoras, antimicrobianas y antiproliferativas, presente en el citoplasma de los neutrófilos, en las membranas de los macrófagos, en los monocitos activados y en las células epiteliales de las mucosas [35]. La determinación de la calprotectina fecal se ha evaluado como un marcador no invasivo de inflamación gastrointestinal, dado que se conoce que sus concentraciones se correlacionan con el grado de inflamación de la mucosa intestinal [36].
En el caso de la APLV, se han descrito como un grupo especialmente prometedor de potenciales biomarcadores, la neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la proteína catiónica eosinofílica (ECP). Ambas son proteínas liberadas durante la desgranulación de los eosinófilos [37] y constituyen biomarcadores no invasivos de la inflamación gastrointestinal eosinofílica característica de las alergias alimentarias gastrointestinales no mediadas por IgE [38-40].
- Necesidades no cubiertas y perspectivas futuras en el estudio de las FPIES
La prevalencia de la alergia alimentaria continúa aumentando a nivel mundial, aunque las causas de este incremento siguen sin conocerse con precisión [41]. Factores como la contaminación ambiental, la menor exposición a microorganismos y los cambios en los hábitos dietéticos parecen contribuir al aumento de las enfermedades alérgicas observado en las últimas décadas [42].
La caracterización de los distintos endotipos alérgicos es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas de precisión. Sin embargo, en las alergias alimentarias gastrointestinales no mediadas por IgE, tanto la etiología como los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, incluida la participación del sistema inmunitario, permanecen escasamente definidos. El buen pronóstico del FPIES y su resolución habitual durante la infancia han orientado la investigación hacia la identificación de biomarcadores diagnósticos y pronósticos, mientras que el tratamiento continúa basándose en la evitación del alimento desencadenante y el manejo de las reacciones agudas.
El desarrollo de métodos no invasivos que permitan estudiar la respuesta inmunitaria inducida por la exposición alimentaria en el tracto gastrointestinal constituye una necesidad prioritaria. En este contexto, los modelos animales y los biomarcadores fecales representan herramientas prometedoras, aunque los modelos murinos son difíciles de desarrollar y sus resultados no siempre son extrapolables al ser humano. Además, la utilidad de los biomarcadores fecales se ve limitada por la ausencia de valores de corte bien establecidos y por la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas.
La identificación de una huella metabólica característica mediante técnicas ómicas podría favorecer el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas. En particular, un enfoque multi-ómico permitiría integrar diferentes biomarcadores para monitorizar la enfermedad, predecir la respuesta al tratamiento e identificar biomarcadores metabólicos con valor predictivo.
En conjunto, la investigación futura en las alergias alimentarias gastrointestinales no mediadas por IgE debería centrarse en esclarecer sus mecanismos fisiopatológicos para mejorar el diagnóstico, el pronóstico y el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.
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