Los Síndromes de Hiper-IgE (HIES), comprenden un grupo heterogéneo de errores innatos de la inmunidad. Se definen por una tríada clínica característica que incluye niveles séricos de IgE elevados (frecuentemente >2000 UI/mL), eccema crónico de inicio neonatal e infecciones recurrentes, principalmente estafilocócicas y fúngicas en piel y pulmones. Aunque inicialmente se describió como una entidad única, los avances en genética han identificado al menos once defectos genéticos en diez genes distintos que convergen en este fenotipo, aunque con matices clínicos y biológicos distintivos.
El origen del HIES reside en mutaciones genéticas específicas que determinan si la enfermedad se presenta de forma autosómica dominante o recesiva.
1. Clasificación Genética y Mecanismos inmunológicos
1.1 HIES Autosómico Dominante (AD-HIES)
Deficiencia de STAT3: Es la forma más común (prevalencia aproximada de 1 en 1 millón) y está causada principalmente por mutaciones en el gen STAT3. La proteína STAT3 es el nodo central de señalización para múltiples citocinas (IL-6, IL-10, IL-21 e IL-22). La señalización defectuosa de STAT3 impide la activación del factor de transcripción retinoid-related orphan receptor gamma-t (RORγt), esencial para el linaje Th17 (subtipo de linfocitos T CD4+), importantes en la defensa frente a hongos y bacterias extracelulares.
La ausencia de células Th17 conlleva un déficit de producción de IL-17 e IL-22. La IL-17 es imperativa para la quimiotaxis y el reclutamiento de neutrófilos, lo que explica la formación de abscesos «fríos» (ausencia de signos inflamatorios locales) por S. aureus y neumonías recurrentes con formación de neumatoceles. Las infecciones fúngicas, incluyendo candidiasis mucocutánea y aspergilosis pulmonar, también son frecuentes. Mientras que, la deficiencia de IL-22 debilita la integridad de las uniones estrechas epiteliales y reduce la síntesis de péptidos antimicrobianos, facilitando la colonización patogénica y la penetración de alérgenos.
Las vías de señalización de citocinas que involucran Il-6, IL-10 e IL-21 también están gravemente afectadas. El papel crucial de las citocinas IL-6 e IL-21, radica en su capacidad para promover la diferenciación de los linfocitos Th17 a través de la activación de STAT3, el cual induce la transcripción del factor RORγt. La alteración de la señalización de la IL-10, compromete la función de las células T reguladoras (Treg) y rompe el equilibrio homeostático del sistema inmunitario. En consecuencia, se produce una extrema susceptibilidad a infecciones recurrentes y un estado de inflamación crónica y desregulación inmunitaria que caracteriza a la enfermedad.
Las células Th17 además contrarrestan la inflamación alérgica impulsada por IgE. Al estar bloqueada la vía Th17, se produce un sesgo masivo hacia una respuesta Th2, con una sobreproducción de IL-4, IL-5 e IL-13 que estimula el cambio de isotipo a IgE y la hipereosinofilia. Además, STAT3 es mediador de la señalización de la IL-21, citocina que normalmente actúa como un regulador negativo de la síntesis de IgE en los linfocitos B. La interrupción de esta vía de control, sumada a una señalización defectuosa de la IL-10, perpetúa un estado de inflamación alérgica crónica y una producción descontrolada de anticuerpos IgE. El predominio de citocinas Th2 promueve la eosinofilia periférica y la sensibilización de mastocitos, lo que explica la gravedad del eccema y otras manifestaciones alérgicas en estos pacientes.
El eccema suele comenzar durante el período neonatal, antes que la dermatitis atópica común. En la mayoría de los casos, los niveles séricos de IgE están elevados, frecuentemente superiores a 2000 UI/ml. Sin embargo, existen casos con niveles de IgE solo ligeramente elevados, pudiendo incluso situarse dentro del rango normal. La IgE específica contra S. aureus y Candida albicans está elevada, por lo que se considera que la producción de IgE antígeno-específica está aumentada en este trastorno. La eosinofilia está presente en aproximadamente el 90% de los pacientes, y el recuento de eosinófilos en sangre periférica suele ser superior a 700/ml. Los niveles de otras inmunoglobulinas son generalmente normales, y la respuesta de anticuerpos a la vacunación se ve afectada en al menos algunos pacientes con HIES.
A diferencia de otras formas, presenta anomalías esqueléticas y del tejido conectivo.
Deficiencia de IL6ST (GP130) dominante negativo: El gen IL6ST codifica la proteína GP130, una subunidad común para 10 citocinas de la familia IL-6. La IL-6 se considera una de las citocinas proinflamatorias más potentes. Las citocinas de la familia IL-6 tienen funciones pleiotrópicas en la regulación de la reacción de fase aguda, la estimulación de las células B y la regulación del equilibrio entre las células T reguladoras y efectoras. Su deficiencia mimetiza casi todos los síntomas del HIES clásico autosómico dominante. Sin embargo, estos pacientes tienen una respuesta de fase aguda (inflamatoria) retrasada o ausente ante infecciones bacterianas. Presentan escoliosis y osteoporosis, pero a diferencia de STAT3, suelen conservar cierta funcionalidad en la señalización de IL-11, lo que suele evitar la craniosinostosis.
Deficiencia de CARD11 (también conocido como CADINS): CARD11-DN, es esencial para la activación de NF-κB tras la estimulación del receptor de células T (TCR). Mutaciones dominantes negativas en CARD11 interrumpen su señalización. Los defectos sesgan la respuesta hacia el perfil Th2 y defectos en la proliferación de células T y B. Cursan con atopia grave (dermatitis, asma), hipogammaglobulinemia, infecciones virales (molusco, herpes) y respiratorias. Los niveles de IgE son altos, pero generalmente menores que en la deficiencia de STAT3. Tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunitarias y tumores malignos.
TGFBR1 y TGFBR2 (Ganancia de Función – GOF): Causan el Síndrome de Loeys-Dietz: Aunque se conoce como un trastorno del tejido conectivo, las mutaciones de ganancia de función (GOF) en los receptores de TGF-β causan un fenotipo de Hiper-IgE. Presentan aneurismas aórticos, tortuosidad arterial, úvula bífida y paladar hendido. La señalización alterada de TGF-β desvía a los linfocitos hacia un perfil Th2, elevando la IgE, causando alergias alimentarias, asma y esofagitis eosinofílica.
Deficiencia de ERBIN (pérdida de función – LOF): ERBIN es una proteína que facilita la comunicación entre STAT3 y la señalización de TGF-β. Su deficiencia causa una actividad excesiva de TGF-β y de la vía IL-4/IL-4R. Solo se han reportado pocos casos. Presentan enfermedades gastrointestinales eosinofílicas graves (EGID), infecciones bacterianas, aneurismas e hipermovilidad articular.
STAT6 (Ganancia de Función – GOF): STAT6 es el principal mediador de la IL-4 y la IL-13, induciendo la diferenciación Th2 y el cambio de clase a IgE en células B. Cursan con enfermedad alérgica grave desde el nacimiento, dermatitis atópica refrctaria, múltiples alergias alimentarias y medicamentosas, y episodios de anafilaxia frecuentes (a veces fatales).
1.2. HIES Autosómico Recesivo (AR-HIES)
Es mucho más raro y suele asociarse a consanguinidad. No presenta las anomalías esqueléticas del AD-HIES, pero tiene mayor incidencia de complicaciones neurológicas y neoplasias. A diferencia de la forma dominante (STAT3), las variantes recesivas suelen clasificarse como Inmunodeficiencias Combinadas, ya que afectan profundamente la supervivencia y función de múltiples linajes de linfocitos.
Deficiencia de DOCK8: Es la causa principal de AR-HIES. DOCK8 es vital para el remodelado del citoesqueleto de actina, la migración celular y la formación de la sinapsis inmunológica. Su ausencia compromete la supervivencia de las células T vírgenes, células NK y la memoria de las células CD8+, limitando la vigilancia antitumoral y la defensa antiviral. Los pacientes presentan un marcado sesgo Th2, lo que deriva en niveles masivos de IgE y alergias alimentarias graves con anafilaxia. Tienen una susceptibilidad extrema a infecciones virales cutáneas (VPH, Herpes, molusco) y un alto riesgo de malignidad (linfomas y carcinomas escamosos).
Deficiencia TYK2: Como parte de la familia JAK, TYK2 media la señalización de IL-6, IL-12, IL-23 e interferones tipo I. Su disfunción afecta la diferenciación Th1 y Th17, lo que explica una susceptibilidad a micobacterias intracelulares (como el BCG), Salmonella e infecciones virales.
Deficiencia PGM3 (Fosfoglucomutasa 3): Afecta la síntesis de precursores de la glicosilación de proteínas (UDP-GlcNAc). La fisiopatología exacta aún se investiga, pero el defecto en la glicosilación de lípidos y proteínas es crítico para la integridad neuronal y el sistema inmune. Se distingue por asociar la deterioro neurológico, ataxia, retraso cognitivo, hipomielinización y displasia esquelética. Cursan con infecciones recurrentes, neutropenia y fallo de médula ósea. A diferencia de DOCK8, suelen mimetizar mucho al tipo STAT3.
IL6ST (Pérdida de Función Parcial o Completa): La deficiencia parcial causa infecciones recurrentes, eccema, craniosinostosis, dientes retenidos. La deficiencia completa resulta en el Síndrome de Stüve-Wiedemann, que es letal y asocia displasia esquelética, disfunción pulmonar neonatal trombocitopenia congénita, dermatitis atópica, anomalías renales y una respuesta de fase aguda defectuosa.
IL6R (Pérdida de Función – LOF): Se manifiesta con dermatitis atópica e infecciones estafilocócicas recurrentes. Un signo característico es la ausencia de respuesta de fase aguda (PCR indetectable) durante infecciones activas
Deficiencia de ZNF341 (Pérdida de Función – LOF): ZNF341 es un factor de transcripción necesario para la producción de la proteína STAT3. Al no haber ZNF341, los niveles de STAT3 son bajos. Su deficiencia mimetiza el AD-HIES STAT3, aunque presenta menor compromiso del tejido conectivo. Presentan los mismos problemas dentales y esqueléticos, aunque suelen tener respuestas inflamatorias más fuertes (fiebre, PCR elevada) y los niveles de células NK son notablemente bajos.
SPINK5 (Síndrome de Netherton): aunque es una enfermedad de la barrera cutánea, se incluye en el espectro HIES por su tríada clínica. Existe un defecto en la descamación de la piel por falta de un inhibidor de proteasas. Se identifica por eritrodermia ictiosiforme, cabello en bambú (trichorrhexis invaginata) y manifestaciones atópicas severas como alergia alimentaria y anafilaxia.
2. Patrones de Sensibilización y Alergia
Aunque comparten niveles masivos de IgE total, los patrones de sensibilización alérgica y la expresión de enfermedades atópicas varían según el defecto genético subyacente.
Los pacientes con deficiencia de STAT3 presentan una paradoja: tienen una IgE total extraordinariamente alta pero una IgE específica baja, lo que resulta en un fenotipo alérgico clínico más leve que en DOCK8. Este fenómeno se atribuye a que la señalización defectuosa de STAT3 afecta primordialmente la diferenciación Th17 y la supresión de IgE mediada por IL-21. Además, la mutación en STAT3 provoca un defecto intrínseco en la degranulación de los mastocitos mediada por el receptor FcεRI. Por tanto, no induce un sesgo Th2 tan extremo como en otras variantes, resultando en un fenotipo alérgico relativamente más moderado.
En la deficiencia de DOCK8, el fenotipo alérgico es mucho más grave y pronunciado, con niveles de IgE específica a alimentos muy elevados y una predisposición mayor a la anafilaxia. Esto ocurre porque la falta de DOCK8 rompe el equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2, provocando un exceso de citocinas como IL-4 e IL-13 que fuerzan a las células B a producir IgE ante alérgenos comunes. Además, el reclutamiento masivo de eosinófilos y una barrera cutánea muy dañada facilitan que los alérgenos penetren y sensibilicen al paciente de forma extrema.
Los pacientes con deficiencia de CARD11 y ganancia de función STAT6, también presentan niveles altos de IgE específica contra alimentos y aeroalérgenos que se correlacionan directamente con la clínica de dermatitis atópica, asma y anafilaxia.
En PGM3-LOF se observa dermatitis atópica de inicio temprano y múltiples alergias. Comparten características de STAT3 y DOCK8, aunque la prevalencia de alergia alimentaria es menor que en DOCK8.
En la deficiencia de ERBIN y TGFBR1/2 GOF, existe un aumento de la IgE específica al desviar la diferenciación de células T hacia un perfil Th2. Se asocian fuertemente con enfermedad gastrointestinal eosinofílica (EGID), asma y rinitis.
Los pacientes con Sindrome de Netherton (SPINK5) son propensos a desarrollar manifestaciones atópicas graves, incluyendo alergia alimentaria, rinoconjuntivitis y anafilaxia
3. Manifestaciones No Inmunológicas
Rasgos Multisistémicos: En el AD-HIES STAT3 y en las deficiencias de IL6ST, predominan las anomalías óseas como la fragilidad esquelética con fracturas ante traumas mínimos, la escoliosis progresiva y la hiperextensibilidad articular; sin embargo, la craneosinostosis es un rasgo específico de la deficiencia de IL6ST. Un hallazgo dental casi exclusivo del STAT3-HIES es la retención de dientes de leche por falta de reabsorción radicular, lo que provoca una «doble hilera» dental. En cuanto a la morfología facial, mientras el STAT3-HIES desarrolla con la edad una «facies tosca» (frente prominente y puente nasal ancho), el síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1/2) se distingue por hipertelorismo, úvula bífida o paladar hendido, y la deficiencia de PGM3 suele presentar labios prominentes y fosas nasales anchas. El Síndrome de Netherton (SPINK5) está caracterizado por el «cabello en bambú» e ictiosis. STAT6-GOF, se asocia con una talla baja.
A nivel sistémico, las complicaciones vasculares y neurológicas también varían según el genotipo. El STAT3-HIES muestra una alta predisposición a aneurismas coronarios y arterias cerebrales tortuosas, mientras que en la deficiencia de DOCK8 el riesgo se desplaza hacia eventos agudos como infartos cerebrales, hemorragias y vasculitis. Por último, la deficiencia de PGM3 destaca como la única variante del espectro que asocia un deterioro neurológico intrínseco.
Malignidad y Riesgo Oncológico: El riesgo de cáncer es crítico, especialmente en DOCK8, donde el 17% de los pacientes desarrolla linfomas o carcinomas escamosos (vinculados a virus como EBV y VPH). En STAT3-HIES, predomina el riesgo de linfoma no Hodgkin.
4. Estrategias Diagnósticas
El diagnóstico definitivo del Síndrome de Hiper-IgE (HIES) se fundamenta en la integración de hallazgos clínicos, biomarcadores específicos y la confirmación molecular. El rasgo cardinal es una IgE sérica >2000 UI/mL persistente que, a diferencia de la dermatitis atópica común, no suele fluctuar ante alérgenos en la variante STAT3; junto a esto, un recuento bajo o ausente de células Th17 (típicamente <0.3%) actúa como un marcador patognomónico del defecto en la vía STAT3. Para estandarizar la sospecha, se utiliza el NIH Score, una herramienta que evalúa parámetros como infecciones recurrentes, rasgos faciales y anomalías esqueléticas o dentales, donde una puntuación ≥40 sugiere fuertemente la forma dominante (AD-HIES). Finalmente, la secuenciación genética es el paso esencial para distinguir entre la mutación en STAT3 y las formas recesivas (DOCK8, PGM3, TYK2 o ZNF341), las cuales pueden carecer de rasgos óseos pero presentan un cuadro de inmunodeficiencia combinada grave.
5. Abordaje terapéutico
La profilaxis antimicrobiana, es la piedra angular para prevenir abscesos y daño pulmonar irreversible. Se utilizan de forma crónica trimetoprima-sulfametoxazol e itraconazol /voriconazol. El tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas se inicia si hay defectos en la producción de anticuerpos. Los biológicos como el dupilumab (anti-IL-4R) ha sido transformador para el eccema refractario en STAT3, DOCK8 y ZNF341, mientras que, el omalizumab resulta útil para el control de síntomas alérgicos y asma. El trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH), es el tratamiento curativo de elección para DOCK8. En STAT3 es más controvertido y se reserva para complicaciones graves, no corrige los defectos esqueléticos ni del tejido conectivo. Actualmente se encuentra en investigación, la corrección génica mediante CRISPR-Cas9 para STAT3 y DOCK8.
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