La prevalencia de la alergia alimentaria ha aumentado dramáticamente en las últimas dos décadas a nivel mundial, lo que indica que los factores ambientales pueden estar impulsando la progresión de la enfermedad.
Actualmente sabemos que factores como el estilo de vida, los hábitos dietéticos y las interacciones materno-neonatales juegan un papel fundamental en el desencadenamiento de la alergia alimentaria, incluida la composición cualitativa y cuantitativa de la microbiota. Estos factores parecen tener una mayor influencia en las primeras etapas de la vida, observación que ha llevado a la generación de diversas hipótesis para explicar la epidemia de alergia alimentaria en la que nos vemos actualmente inmersos y que incluye la “hipótesis de la exposición dual al alérgeno”.
Clásicamente, se creía que la alergia alimentaria se originaba en el intestino, a través de un fallo en los mecanismos de tolerancia oral. Sin embargo, la observación de que la mayoría de los alérgicos a cacahuete reaccionaban durante la primera exposición oral, llevó a los investigadores a plantear que la sensibilización podría producirse por vías distintas a la vía oral.
La ruta de sensibilización cutánea a alérgenos alimentarios se ha establecido con fuerza en la última década y, actualmente, se está proponiendo la vía respiratoria como otra interesante y potencial ruta de sensibilización a los alérgenos alimentarios.
La “hipótesis de la exposición dual al alérgeno” (a través de la piel y el intestino) se basa en la observación de que los bebés con eczema tienen un alto riesgo de desarrollar alergia alimentaria mediada por IgE. Esta hipótesis establece que el contacto con alérgenos a través de la piel eccematosa puede causar sensibilización alérgica, mientras que es más probable que la exposición a través del tracto gastrointestinal induzca tolerancia inmunológica.
Esta hipótesis evolucionó al profundizar en el conocimiento de la alergia al cacahuete. De esta manera, se determinó que la exposición oral a los alérgenos del cacahuete conduce a tolerancia oral, mientras que la exposición a través de la piel, en ausencia de exposición oral previa, conduce a alergia.
Un ensayo clínico histórico, LEAP (N Engl J Med 2015), demostró claramente que la administración oral temprana y regular de proteínas de cacahuete, en bebés sensibilizados de alto riesgo y no sensibilizados, redujo drásticamente la incidencia de alergia a cacahuete en niños de 5 años, en comparación con bebés que evitaron la ingestión de cacahuete.
Estos hallazgos respaldan la “hipótesis de la exposición dual al alérgeno” y enfatizan la importancia de la exposición oral temprana al cacahuete antes de que pueda ocurrir la sensibilización a través de rutas alternativas.
Años más tarde, los mismos autores (JACI 2018) concluyen, en un nuevo estudio, que el consumo temprano de cacahuete en lactantes con alto riesgo de alergia al cacahuete es alérgeno específico y no previene el desarrollo de otras enfermedades alérgicas ni la sensibilización a otros alérgenos alimentarios o aeroalérgenos, y que el consumo de cacahuete no acelera la resolución del eczema o la alergia al huevo.
Kulis y cols (JACI 2021) proponen una actualización de la “hipótesis de la exposición dual”, con la vía respiratoria como otra potencial ruta de sensibilización a los alérgenos alimentarios. Así, las células dendríticas tanto de la vía respiratoria como de la piel atópica, migran a los ganglios linfáticos regionales donde presentan el alérgeno alimentario a las células T (CD4+) vírgenes que, en un ambiente rico en citocinas innatas, se diferenciarán a TH2 con la producción de citocinas específicas que activarán a los linfocitos B para producir IgE específica de antígeno, mientras que, por el contrario, cuando la exposición inicial se produce por vía oral, las células dendríticas presentan el antígeno alimentario a los linfocitos T (CD4+) vírgenes en los ganglios linfáticos mesentéricos, en un ambiente tolerogénico característico del tracto gastrointestinal, que hará que se diferencien en linfocitos T reguladores, favoreciendo así la tolerancia alimentaria.
En los países en los que la alergia a cacahuete es muy prevalente, y donde el consumo es frecuente, parece que existe una fuente ambiental de cacahuete en el polvo doméstico, así como también en comedores y aulas escolares, donde los niños pasan la mayor parte del tiempo, pudiendo ser inhaladas. Las proteínas de cacahuete dentro del polvo parecen estar estructuralmente intactas y se ha demostrado que contienen epítopos de unión a IgE. Estos autores han demostrado, mediante estudios realizados en ratones y en células humanas, que la vía aérea es una vía factible de sensibilización a alérgenos alimentarios.
No obstante, en la actualidad se desconoce si la sensibilización ocurre exclusivamente a través de una ruta o una combinación de rutas, aunque los autores propugnan que esto difiere entre individuos. Además, no está claro si la exposición por ruta no oral al cacahuete ambiental puede promover la tolerancia en algunas personas. De hecho, los estudios en animales han demostrado que, tanto en la vía respiratoria como en la cutánea, la exposición a antígenos en condiciones no inflamatorias puede inducir tolerancia, y la inmunoterapia epicutánea se está investigando como tratamiento para la alergia al cacahuete.
Los autores defienden que los estudios futuros deben centrarse en el papel de la exposición de las vías respiratorias y la sensibilización a otros alimentos, ya que también se han detectado otras proteínas alimentarias como proteínas de leche y huevo en el polvo doméstico.
Además, no debemos olvidar que, otros factores ambientales como los contaminantes del aire, pueden desempeñar un papel en la sensibilización de las vías respiratorias, dado que las tasas urbanas de alergia alimentaria son más altas que las tasas en las zonas rurales.
Por lo tanto, los autores demuestran, mediante estudios realizados en ratones y en células humanas, que la vía respiratoria puede tener un papel en la “hipótesis de la exposición dual al alérgeno”, al igual que la ruta cutánea. Por último, alientan al desarrollo de nuevas investigaciones, ya que quedan muchas preguntas por resolver, y defienden que la modulación de los componentes ambientales (microbioma, proteoma, metaboloma del entorno doméstico), incluida la eliminación del cacahuete del medio ambiente antes de la exposición oral, podría conducir a la prevención de la alergia alimentaria.
Angélica Feliú Vila. Hospital del Tajo, Aranjuez, Madrid. Comité de Alergia Infantil SEAIC
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Sabemos desde hace años que estamos colonizados por millones de bacterias y cada vez más, nuestro microbioma personal, va ganando importancia en el desarrollo de las patologías que afectan al ser humano como la alergia.
Según lo publicado en el artículo de la revista Nature Medicine, Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy, Taylor Feehley, Catherine H. Plunkett, Riyue Bao, Sung Min Choi Hong, Elliot Culleen, Pedro Belda-Ferre, Evelyn Campbell, Rosita Aitoro, Rita Nocerino, Lorella Paparo, Jorge Andrade, Dionysios A. Antonopoulos, Roberto Berni Canani and Cathryn R. Nagler, Nature Medicine volume 25, pag 448–453; Issue 3, march 2019, las colonias bacterianas que se asientan en el íleon, por ser el lugar de absorción de los nutrientes (y no en el colon como se analiza en otros estudios) tienen un importante papel regulador en la homeostasis de la luz intestinal y en la transcripción genética de las células epiteliales del íleon.
Se ha observado que familias bacterianas como Lachnospiraceae o Anaerostipes caccae, dentro de la clase Clostridia, son más frecuentes en las heces de niños con tolerancia a proteínas de leche de vaca (PLV) y escasas en las muestras de niños alérgicos a PLV. De hecho, los ratones que estaban monocolonizados por Anaerostipes caccae, estaban protegidos frente a la anafilaxia por PLV. Normalmente estas bacterias degradan oligosacáridos de leche humana y lactosa durante los primeros meses de vida, y favorecen la transición de la flora intestinal del niño al adulto, consistente en Firmicutes y Bacteroidetes. Además actúan sobre los Linfocitos T-reg de la mucosa intestinal y producen metabolitos inmunomoduladores.
Si bien los autores no insinúan que sea la única causa de estado alérgico/tolerancia a alimentos, sí consideran que las estrategias de modulación de la microbiota intestinal pueden ayudar a prevenir o tratar este tipo de enfermedad.
Silvia Veza Perdomo
Servicio de Alergología. Hospital Universitario de Getafe, Madrid. Comité de Alergia Infantil de la SEAIC.
Recientemente se ha publicado un artículo en el que se expone una revisión resumida de la evidencia actual de estudios epidemiológicos y experimentales en los que las bacterias ambientales y / o sus metabolitos podrían ser explotados para prevenir el asma y las alergias en el futuro.
Influences of environmental bacteria and their metabolites on allergies, asthma, and host microbiota, G. Jatzlauk and S. Bartel et cols. Allergy, Volume 72, Issue 12, December 2017 , Pages 1859–1867
En los últimos 50 años, la incidencia de enfermedades alérgicas y asma ha aumentado en los países ricos y también está llegando al segundo mundo. El asma constituye una gran carga para los sistemas sanitarios con un coste global en Europa de 19.300 millones de euros en 2010, para pacientes de entre 15 y 64 años. Existe una gran necesidad de desarrollar nuevas estrategias para el asma y la prevención de alergias. Como hay indicios iniciales de que el desarrollo del asma está influenciado, al menos en parte, por el medio ambiente, y especialmente por la exposición microbiana durante la infancia, podría valer la pena modular el microbioma o utilizar metabolitos bacterianos para la prevención del asma en candidatos de riesgo.
La hipótesis de la higiene propone que la creciente prevalencia de enfermedades alérgicas se relaciona causalmente con una menor exposición a microbios ambientales e infecciones inofensivas, con un aumento paralelo de la riqueza económica. Además, el momento de las exposiciones microbianas parece ser particularmente relevante
Se exponen 4 ejemplos que vienen a dar fuerza a estas teorías :
– El modo de parto, es decir, la sección vaginal o cesárea, se asocia con el riesgo de desarrollar enfermedades atópicas más adelante en la vida y con diferentes colonizaciones microbianas del recién nacido
– La lactancia materna, en comparación con la alimentación con fórmula, es beneficiosa para la salud infantil, ya que está relacionada con una morbilidad y mortalidad infecciosa más baja, mayor inteligencia y probablemente menor riesgo de sobrepeso y diabetes. Sin embargo, la influencia de la lactancia materna en las enfermedades alérgicas es poco concluyente y los resultados de numerosos estudios a menudo se ven obstaculizados por las limitaciones metodológicas
No solo la diversidad bacteriana per se es importante, sino que también la correcta composición de la microbiota intestinal y si estos se adaptan a las necesidades del huésped se rigen por las respectivas ventanas de tiempo de vida.
– Se ha descrito una relación inversa para el riesgo de enfermedades alérgicas y el contacto temprano con un mayor número de personas, como crecer en familias numerosas o asistir a escuelas de párvulos en los primeros 2 años de vida
– Una de las observaciones más importantes que respaldan la hipótesis de la higiene son los llamados estudios agrícolas, que demuestran que los niños que crecen en granjas tradicionales son menos propensos a enfermedades alérgicas que los niños que viven en el campo pero no en una granja
Es tentador especular que cuanto mayor es la diversidad microbiana a la que están expuestos los niños durante la vida temprana, menor es el riesgo de enfermedades alérgicas en la edad adulta y que esto se relaciona causalmente con la diversidad de la colonización temprana del microbioma
El contacto temprano con comunidades microbianas complejas es un factor principal para el desarrollo de un sistema inmunitario equilibrado
Una comprensión detallada de los mecanismos de cómo las comunidades microbianas influyen en las respuestas inmunes es clave para el desarrollo de nuevas estrategias preventivas o terapéuticas.
Y aunque la inducción de células T reguladoras parece ser un tema general por el cual las bacterias podrían inducir la protección contra el asma, otras células y vías parecen estar implicadas también y requieren una mayor elucidación. En particular, los estudios sobre los efectos potencialmente sinérgicos de las combinaciones de bacterias, que reflejan una mayor protección en un entorno microbiano más diverso, son claramente necesarios.
La aplicación general de las bacterias probióticas para influir positivamente en el desarrollo del microbioma temprano y, por lo tanto, supuestamente la aparición de enfermedades alérgicas, ya se ha investigado en una serie de estudios de intervención en humanos.
La interacción entre las cepas bacterianas administradas y el microbioma del huésped, así como el epitelio y el sistema inmune es muy compleja y puede diferir sustancialmente entre los individuos. Por lo tanto, una alternativa podría ser utilizar compuestos bacterianos definidos o metabolitos en lugar de bacterias vivas. Las posibles ventajas de estos compuestos son la supuesta mayor biodisponibilidad, una evaluación más fácil de las relaciones dosis-respuesta y, muy probablemente, una menor variabilidad de las respuestas clínicas. Además, las propiedades fisicoquímicas definibles de un compuesto aislado facilitarán considerablemente la investigación de su modo de acción
Sin embargo, la evidencia de compuestos bacterianos específicos que tienen características inmunomoduladoras es todavía limitada.
Recientemente, se ha identificado, el D-triptófano (D-Trp), derivado de las bacterias probióticas Lactobacillus rhamnosus GG y Lactococcus casei W58 como tal compuesto. La administración oral de D-Trp inhibió las respuestas inmunes asociadas a Th2 y mejoró el fenotipo de AAI en un modelo de ratón. Además, se ha propuesto que los metabolitos de triptófano derivados de bacterias también influyen en la respuesta inmune.
Las investigaciones con bacterias comensales también revelaron compuestos inmunomoduladores.
Tomados en conjunto, estos estudios demuestran que una amplia variedad de metabolitos químicamente no relacionados suprime la inflamación de las vías respiratorias y en parte la hiperreactividad de las vías respiratorias. Por lo tanto, parece probable que existan muchos metabolitos hasta ahora no identificados con propiedades antiinflamatorias.
En resúmen, hay datos incipientes de que los compuestos derivados de bacterias pueden ser inmunomoduladores en el huésped, pero el conocimiento de los mecanismos detallados sigue siendo escaso. El siguiente paso importante será aclarar si los compuestos actúan directamente sobre las células huésped, por ejemplo, las células inmunitarias, o indirectamente a través de la influencia del microbioma del huésped, o ambos en sinergia. También se necesitará más estudios para identificar las células diana, los receptores y las vías de señalización posteriores. Como estas son todas moléculas biológicas y no son productos farmacéuticos altamente efectivos, será necesario aclarar si una mezcla de compuestos identificados mejora los efectos beneficiosos mediante la sinergia. Como resultado hipotético, la presencia de ciertos componentes bacterianos podría influir positivamente en un desequilibrio microbiano entre los factores beneficiosos y de riesgo para las enfermedades alérgicas. Esto podría evitar o mejorar la sensibilización atópica por antígenos inocuos. Si es posible inhibir esta forma incipiente de enfermedad alérgica, sería posible detener la marcha atópica y, por lo tanto, el inicio de la alergia.
Sin embargo, hasta el día de hoy aún existen grandes lagunas de conocimiento que deben completarse antes de desarrollar estrategias preventivas. En esta línea, no está claro qué ruta de entrada para las bacterias ambientales es más importante / efectiva para la colonización, es decir, sistémicamente a través de los alimentos o tópicamente a través de aerosoles o lociones. Además, la exposición a cierto ambiente durante la infancia claramente tiene influencias beneficiosas, pero aún no se sabe cómo afecta esto a nuestro microbioma en detalle. Finalmente, aunque los estudios en animales han proporcionado ideas iniciales prometedoras, estos hallazgos preclínicos deben trasladarse a entornos clínicos en términos de dosis aplicadas, formulación del tratamiento y puntos de tiempo más efectivos para desarrollar terapias nuevas y eficientes.
Remedios Cárdenas Contreras.