Guías síndromes de activación mastocitaria

29 de junio de 2015

Los doctores Almudena Matito y Luis Escribano, de la Red Española de Mastocitosis, han redactado una guía para el diagnóstico y tratamiento de los síndromes de activación mastocitaria, así como una guía de referencia rápida.

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“BLOG” DEL COMITÉ DE INMUNOLOGIA CLINICA COMO FORO DE INFORMACION Y DISCUSION DE TEMAS DE ACTUALIDAD. MARZO 2012

7 de marzo de 2012

ACTUALIZACIONES BASICAS EN PATOLOGIA ALERGICA

En este blog sobre “Actualizaciones básicas en la patología alérgica” queremos comentar un articulo publicado hace aproximadamente un año en el J Allergy Clin Immunol que nos parece relevante no solo por su contenido básico sino también por su diseño y elaboracion. La hipótesis de trabajo consiste en la posibilidad de que los niños alérgicos pueden tener alterada su capacidad de respuesta inmunológica  “natural” frente a determinados componentes bacterianos, lo que daría  lugar a una desviación en la maduración del sistema inmunológico, que impide el viraje de la respuestas neonatales con predominio Th2 hacia el predominio de las respuestas Th1 de la edad adulta.

El trabajo en cuestión ha sido realizado en Perth por la Prof. Meri Tulic    image001, University of Western Australia,  en la School of Paediatrics and Child Health (SPACH) y dirigido por la Prof. Susan L. Prescott   Image002 , destacada alergóloga con excelentes publicaciones en el campo de la alergia básica y clínica, formada en la escuela del Prof. Patrik Holt, en la misma Universidad de Perth.

La investigación  se realizó en colaboración con diferentes Centros y Universidades de Suecia y Reino Unido:  Tulic MK, Hodder M, Forsberg A, McCarthy S, Richman T, D’Vaz N, van den Biggelaar AH, Thornton CA, Prescott SL. Differences in innate immune function between allergic and nonallergic children: new insights into immune ontogeny. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):470-478.

El reconocimiento bacteriano por el sistema inmune “natural” o innato depende del buen funcionamiento de los receptores Toll que existen en determinadas células del sistema linfo monocitario (Fagocitos mononucleares, linfocitos B, células dendríticas, mastocitos y otras).  Estos receptores, alertan al sistema inmune sobre la presencia de los microbios, que detectan reconociendo los antígenos microbianos. El reconocimiento por los receptores Toll y la correspondiente activación celular pone en marcha la defensa primaria o “natural” y en definitiva, representa la primera barrera de los organismos frente a la invasión bacteriana.

El trabajo de Meri Tulic es un estudio caso-control en el que se analiza la respuesta de la inmunidad “natural” o “innata” frente a diferentes productos microbianos  que son ligandos de los receptores Toll, como el lipopolisacarido bacteriano o LPS de E. coli o componentes de las membranas bacterianas como el acido lipoteicoico o las partículas de zimosan o bien oligonucleótidos CpG´s no metilados y otros mas, de forma, que cada uno de esos ligandos es especifico para un tipo concreto del  repertorio de los receptores Toll, y una vez reconocido el ligando por su correspondiente receptor, se transmite la señal para la activación de la célula correspondiente y la liberación de las citocinas proinflamatorias.

El análisis de activación celular se realizo en 35 niños alérgicos seguidos desde el nacimiento hasta la edad de 5 años, frente a otros 35 controles sanos, en similares circunstancias.  Se han estudiado las dos vertientes de la respuesta inmune la “natural” o innata y la “adquirida”  o “adaptativa”  Para la primera, se estimularon las células mononucleadas de los pacientes con los ligandos citados anteriormente, específicos de los receptores Toll  (TLR 2, 3, 4, 2-6, 7/8, y 9)  y para la segunda se utilizó la estimulación celular in vitro con antígenos o alérgenos específicos como ácaros y albumina de huevo (OA). Lógicamente, la respuesta que se mide en cada caso es diferente.

En el primero o inmunidad “natural” se mide la síntesis in vitro de citocinas dependientes de TLR´s como la IL-1 beta, IL-6 y  el TNF alfa.  Por el contrario, para analizar el funcionamiento de la inmunidad “adquirida” o adaptativa, se mide la síntesis de IFN gamma y de IL-13, por las células mononucleares después de la estimulación antígeno específica y mitógenos. En la valoración de las respuestas no solo se analizaron las citocinas solubles sino además se realizó citometria de flujo para cotejar la correspondiente activación celular como consecuencia de la estimulación de los receptores TOLL en las células mononucleares.

Los resultados indican que los niños sanos tienen al nacer una débil respuesta “innata” o “natural”, con escasa producción de IL-1 beta y otras citocinas de la inmunidad “natural”. Con el paso del tiempo, esa respuesta “natural” madura, asemejándose a la de los adultos sanos, además, paralelamente y como consecuencia de esa buena maduración de la respuesta “natural”, la  otra respuesta llamada “adquirida”  o adaptativa vira hacia un predomino Th1 que es la que prevalece en los sujetos normales adultos. La respuesta normal “adquirida” inducida por alérgenos a los cinco años, será pues de tipo Th1 con predominio de la producción in vitro de interferón gamma. Por el contrario, los niños alérgicos tienen una respuesta “innata” o natural exagerada, ya desde el nacimiento, que es similar o mayor que la de los adultos, pero a lo largo de los primeros años, hay un empobrecimiento de esa  respuesta a los ligandos de los TLR ´s, siendo considerablemente menor que la obtenida en los controles sanos a los cinco años. Hay por tanto, en los alérgicos, una respuesta “natural” inicial exageradamente alterada, para deprimirse y deteriorarse a lo largo del desarrollo hacia los cinco años.  Se produce una parada en la maduración de la respuesta “adquirida” anti alérgenos , y por tanto, no hay viraje del entorno Th2 de  la época prenatal a Th1 como ocurre en los sanos.

Hay unas bases celulares para explicar el que una maduración alterada de la inmunidad “natural” antimicrobiana puede producir una mala respuesta “adquirida” frente a los alérgenos, especialmente, en niños genéticamente predispuestos a las enfermedades alérgicas. Además no solo las células T reguladoras están afectadas sino que en los niños alérgicos hay una mayor expresión de receptores Toll en las células dendríticas plasmocitoides con un incremento en la síntesis de IL-6 y con el consiguiente deterioro en la maduración de las T reguladoras:   Dominitzki S, Fantini MC, Neufert C, Nikolaev A, Galle PR, Scheller J, Monteleone G, Rose-John S, Neurath MF, Becker Cutting edge: trans-signaling via the soluble IL-6R abrogates the induction of FoxP3 in naive CD4+CD25 T cells. J Immunol. 2007 Aug 15;179(4):2041-5.

La modulación de la respuesta alérgica relacionada con la interacción con los agentes microbianos no se limita a la maduración del sistema inmune que condiciona la tendencia a la génesis de la enfermedad alérgica, sino también, es importante por su papel en la rama efectora de la respuesta inflamatoria, previniendo la inflamación eosinofilica que ocurre en el asma bronquial y disminuyendo la hiperreactividad bronquial. Hay un trabajo reciente que utilizando un modelo murino de asma bronquial, demuestra como la infección por H pylori previene la inflamación asmática por inducción de linfocitos T reguladores: Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A.   Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3088-93. Los efectos beneficiosos (tolerancia inmunológica) sobre la prevención del asma bronquial se manifiestan con mayor intensidad cuando los ratones son infectados con H pylori en el periodo neonatal. El trabajo es un análisis exhaustivo y muy demostrativo desde el punto de vista de la inflamación asmática y su prevención por la infección no solo a nivel histológico sino también molecular.

Obviamente por estos dos trabajos que comentamos en este blog da la impresión que estamos revisitando la “teoría de la higiene” que como es sabido, sostiene que la exposición temprana a los antígenos microbianos es esencial para la prevención de las enfermedades alérgicas.  Esto es así, pero querríamos dejar conciencia de que al ser una enfermedad multifactorial no es este aspecto el único ni el mas importante, que modula la aparición de la enfermedad.  (Platts-Mills TA, Erwin E, Heymann P, Woodfolk J. Is the hygiene hypothesis still a viable explanation for the increased prevalence of asthma? Allergy. 2005;60 Suppl 79:25-31.)

En algún momento, tendremos que centrar nuestros esfuerzos en una investigación a fondo sobre el papel de las vacunas bacterianas, que en los años 40-50 tuvieron su preponderancia en la alergia, pero que por influencia de la escuela anglosajona, se dejaron de utilizar, incluso fueron denostadas, posiblemente con razón, por falta de los conocimientos científicos adecuados en aquellos tiempos. Es ahora, con todos estos efectos que se han demostrado de la modulación con los productos bacterianos (LPS?) de la respuesta inmunológica, cuando merecería la pena realizar un esfuerzo para aconsejar o no la utilización de estos productos, revisitando los conocimientos, siempre con bases científicas actualizadas por el conocimiento moderno del sistema inmunológico y su modulación por los microbios y sus productos.

“BLOG” DEL COMITÉ DE INMUNOLOGIA CLINICA COMO FORO DE INFORMACION Y DISCUSION DE TEMAS DE ACTUALIDAD. DICIEMBRE 2011

25 de diciembre de 2011

AVANCES EN LA INICIACION Y DESARROLLO DEL ASMA BRONQUIAL

A la hora de valorar las teorías sobre la patogénesis de la  alergia, aparte de la desregulación de las células T (Tr  y/o predominio Th2), hay que tener en cuenta otras que cada vez están tomando mas preponderancia y que se basan en la activación de las barreras epiteliales y del tejido conectivo subyacente. Además suele estar implicada la inmunidad natural (IN) y un reconocimiento poco específico, aunque muy eficaz, de los agentes agresores por parte de las células que intervienen en la IN. En los trabajos que se citan se demuestra que como iniciador de la respuesta alérgica , pueden co-existir junto con la teoría clásica del  desbalance de los linfocitos T, otras como por ejemplo, las que se basan en  una desregulación de la barrera epitelial que  da  lugar a un procesamiento de los alérgenos que activan la cascada inmunológica y las reacciones de hipersensibilidad (1).

Stephen-Holgate Hace aproximadamente una década Stephen T. Holgate describió la llamada Unidad Trófica  Epitelio – Mesenquimatosa (UTEM) como responsable de la activación continuada y la inflamación y remodelamiento de las vías aéreas en el asma bronquial. La activación persistente del epitelio bronquial manda señales hacia las células mesenquimatosas subyacentes aumentando sus funciones efectoras y activando los mecanismos que intervienen en la perdida de la reversibilidad del proceso inflamatorio de las vías aéreas (2).

La atopia afecta de forma creciente a una gran parte de la población en los países desarrollados, sin embargo, en la gran mayoría de los atópicos, no hay una progresión del proceso alérgico hacia el asma. Por otra parte,  aunque exista un componente elevado de sensibilización hacia uno u otro alérgeno común que favorece la aparición del asma, hay que reconocer que la propia inmunoterapia específica y otros tratamientos basados en el cambio de la predominancia de una población celular T sobre otra o en el bloqueo de citocinas,  no siempre se acaba de resolver el problema de la curación total de la enfermedad asmática. Existen otros factores que modulan la enfermedad y que hacen que los tratamientos mas efectivos y seguros sean los sintomáticos, pues su complejidad patogénica supone una seria dificultad para poder tratar el asma desde sus bases y fundamentos originales.

Durante esta década han aparecido diversos trabajos reforzando la idea de que no solo son los alérgenos específicos los que mantienen la continuidad del proceso sino que los agentes externos ambientales polucionantes, virus respiratorios, tabaco, drogas etc., juegan un papel muy importante en esa persistencia de la enfermedad. Producen señales a través de la UTEM que  propagan y amplifican la respuesta inflamatoria y el remodelamiento del proceso inflamatorio en la submucosa.

renkonenRecientemente se ha publicado un trabajo del grupo finlandés de Risto Renkonen en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki, que culmina una serie de ellos en los que han demostrado como es realmente la interacción del epitelio con esos agentes externos, utilizando avanzada tecnología como la microscopía electrónica de alta resolución con marcaje múltiple, la espectrometría de masas, proteomica y la transcriptómica.  Es muy interesante el hecho de que la interacción de la barrera epitelial con los alérgenos u otras partículas es diferente en el caso de los enfermos alérgicos y de los sujetos sanos (3).  No solo hay diferencias en las estructuras del epitelio que mantienen las uniones de las células epiteliales (Holgate describió alteraciones del cemento intercelular inducido por el humo del tabaco),  sino que además el movimiento de las moléculas a través del epitelio hacia las células dendríticas que las rodean en la submucosa (células presentadoras), se realiza de forma selectiva (Renkonen) y de manera diferente entre sanos y alérgicos. Esto es fundamental para transportar el antígeno procesado hacia los ganglios linfáticos regionales correspondientes y para iniciar  la respuesta inflamatoria frente a los  agentes externos agresores.

El transporte de las moléculas del alérgeno se hace por medio de las caveolas que son las estructuras responsables del transporte transepitelial y de la endocitosis de los agentes externos en el aparato respiratorio y digestivo. Están consideradas como un tipo de “balsas lipídicas” integradas en la membrana de determinadas células endoteliales y epiteliales. Son pequeñas invaginaciones en la membrana ricas en lípidos (colesterol y esfingolipidos) y proteínas del tipo de la caveolina de 21kDa. Estas estructuras tienen sus inhibidores específicos por lo que se vislumbra una nueva era en el tratamiento de la enfermedad respiratoria con esas sustancias que impiden el transporte a través de la barrera y por tanto la activación posterior de la UTEM.

Por otra parte se han realizado diferentes estudios en el epitelio nasal de los transcriptos de RNA tisulares de los enfermos alérgicos y de los controles (RNA mensajero o mRNA), que cuando se transduce a proteína nos da una idea de cómo es la situación funcional en un tejido determinado y en un momento concreto y qué proteínas se han secretado en ese lugar y a que grupo funcional pertenecen.  Pues bien, en estudios realizados en pacientes y controles durante la estación del polen y en invierno  se ha visto que en el epitelio nasal de los sujetos normales había 605 transcriptos relacionados con lo que serán proteínas de regulación de la respuesta inmune citocinas, factores nucleares, mediadores etc.,  mientras en los alérgicos existía la mitad o sea 331 transcriptos, lo que quiere decir que existe la posibilidad de que en los alérgicos puede existir una inmunodeficiencia de la respuesta inmune local (barrera epitelial) que posibilita el paso a la submucosa de los agentes agresores que activan la UTEM y dan lugar a la enfermedad asmática.

El epitelio respiratorio no es el único ejemplo de la importancia de la integridad de la barrera epitelial en la respuesta inmune inflamatoria. En el caso de la dermatitis atópica la alteración de la función de la filagrina  conlleva el desarrollo de la sensibilización a determinados alérgenos por alteración de la funcionalidad de la barrera cutánea o intestinal como en el caso de la alergia al cacahuete.

1*Holgate ST: Has the time come to rethink the pathogenesis of asthma? 
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010, 10:48-53.

2*Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, et al. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy  Clin Immunol 2000; 105 (2 Pt 1):193 – 204.

3*Pirkko Mattila, Sakari Joenväärä, Jutta Renkonen, Sanna Toppila-Salmi and Risto Renkonen.  Allergy as an epithelial barrier disease. Clinical and Translational Allergy 2011, 1:5 doi:10.1186/2045-7022-1-5 The      electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.ctajournal.com/content/1/1/5

Directorio de hospitales para el estudio de inmunodeficiencias primarias

12 de febrero de 2011

La Asociación Española de Déficits Inmunitarios Primarios (AEDIP) ofrece en su sitio web un directorio de hospitales para el estudio de inmunodeficiencias primarias:

http://www.aedip.com/directorio_hospitales.php

Documento de consenso del Comité de Inmunología

5 de julio de 2010

Estandarización de IgE específica

Los inmunoensayos para cuantificar los niveles de IgE específica frente a diversos alérgenos se desarrollan a gran velocidad. La utilidad de medir los niveles de IgE ha quedado sobradamente demostrada en las ultimas tres décadas de uso clínico. A pesar de ello, quedan muchos aspectos técnicos aún por definir y establecer. Entre ellos destacan la variabilidad inter-laboratorio y entre los distintos ensayos comerciales que han proliferado en los últimos años.

Descargar documento: Estandarización de IgE específica (34881)